Πώς συγκρίνονται τα αντιπηκτικά της νέας γενιάς με τους προκατόχους τους;
Φάρμακα που μπορούν να επιβραδύνουν την εργασία του συστήματος πήξης του ανθρώπινου αίματος ονομάζονται αντιπηκτικά..
Η δράση τους οφείλεται στην αναστολή του μεταβολισμού των ουσιών που είναι υπεύθυνες για την παραγωγή θρομβίνης και άλλων συστατικών ικανών να σχηματίσουν θρόμβο αίματος στο αγγείο..
Χρησιμοποιούνται για πολλές ασθένειες, κατά τις οποίες αυξάνεται ο κίνδυνος σχηματισμού θρόμβων στο φλεβικό σύστημα των κάτω άκρων, το αγγειακό σύστημα της καρδιάς και των πνευμόνων.
Ιστορικό ανακάλυψης
Η ιστορία των αντιπηκτικών χρονολογείται από τις αρχές του εικοστού αιώνα. Στα πενήντα του περασμένου αιώνα, ένα φάρμακο ικανό να αραιώσει το αίμα έχει ήδη εισέλθει στον κόσμο της ιατρικής, με τη δραστική ουσία κουμαρίνη.
Το πρώτο κατοχυρωμένο αντιπηκτικό ήταν η βαρφαρίνη (WARFARIN) και προοριζόταν αποκλειστικά για δόλωμα αρουραίων, καθώς το φάρμακο θεωρήθηκε εξαιρετικά τοξικό για τον άνθρωπο.
Έτσι, το 1955, η βαρφαρίνη άρχισε να συνταγογραφείται σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μέχρι σήμερα, το Warfarin κατατάσσεται στην 11η θέση ανάμεσα στα πιο δημοφιλή αντιπηκτικά της εποχής μας..
Άμεσα και έμμεσα αντιπηκτικά
Τα άμεσα και έμμεσα αντιπηκτικά είναι αναντικατάστατα φάρμακα στην ιατρική
Τα αντιπηκτικά είναι χημικές ουσίες που μπορούν να αλλάξουν το ιξώδες του αίματος, ειδικότερα, αναστέλλουν τις διαδικασίες πήξης. Εξαρτάται από.
Αντιπηκτικά νέας γενιάς
Αλλά η φαρμακευτική πρόοδος δεν σταματά. Η ανάπτυξη του καλύτερου και πιο αποτελεσματικού αντιπηκτικού πραγματοποιήθηκε και συνεχίζεται, με ελάχιστο αριθμό αντενδείξεων και παρενεργειών, χωρίς να απαιτείται παρακολούθηση του INR και άλλων.
Τα τελευταία είκοσι χρόνια, εμφανίστηκαν αντιπηκτικά φάρμακα νέας γενιάς.
Ας εξετάσουμε το μηχανισμό δράσης τους και τις κύριες διαφορές σε σύγκριση με τους προκατόχους τους.
Πρώτα απ 'όλα, κατά τη σύνθεση νέων φαρμάκων, οι επιστήμονες προσπαθούν να επιτύχουν τις ακόλουθες βελτιώσεις:
- καθολικότητα, δηλαδή, η ικανότητα λήψης ενός φαρμάκου για διαφορετικές ασθένειες.
- η παρουσία μιας προφορικής μορφής ·
- αύξηση της δυνατότητας ελέγχου της υποπηκτικής μείωσης, μείωση στο ελάχιστο πρόσθετο έλεγχο ·
- δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
- επέκταση του εύρους των πιθανών ασθενών για τους οποίους είναι απαραίτητη η χορήγηση αυτού του φαρμάκου, αλλά αντενδείκνυται.
- τη δυνατότητα λήψης αντιπηκτικών από παιδιά.
Ορισμένα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν εντελώς μοναδική επίδραση στο σύστημα πήξης του αίματος..
Και επίσης επηρεάζει άλλους παράγοντες πήξης, σε αντίθεση με άλλα φάρμακα.
Για παράδειγμα, οι νεοσυσταθείσες ουσίες αλληλεπιδρούν με τον υποδοχέα P2Y12 ADP των αιμοπεταλίων, ο παράγοντας αναστολής FXa, Xa, είναι ανοσοσφαιρίνες της κατηγορίας IgG, και ούτω καθεξής..
Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των φαρμάκων νέας γενιάς
Το NOA (νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά) έχει πολλά πλεονεκτήματα έναντι των προκατόχων τους. Ανάλογα με το φάρμακο και την ομάδα του, υπάρχουν οι ακόλουθες θετικές καινοτομίες:
- μειωμένη πιθανότητα ενδοκρανιακής και θανατηφόρας αιμορραγίας.
- η συχνότητα εμβολής δεν είναι υψηλότερη στους προκατόχους και μερικές φορές ακόμη χαμηλότερη.
- τη δυνατότητα σχετικά ασφαλούς χρήσης του NOA εάν απαγορεύεται η βαρφαρίνη ·
- ταχεία έναρξη και διακοπή της δράσης (περίπου δύο ώρες).
- αναστρέψιμη αναστολή του ελεύθερου παράγοντα σύνδεσης θρομβίνης και της ίδιας της θρομβίνης.
- έλλειψη αλληλεπίδρασης με οτεοκαλσίνη και GLA-πρωτεΐνη.
- χαμηλή επιρροή των τροφίμων και άλλων ναρκωτικών που χρησιμοποιούνται ·
- σύντομη ημιζωή (περίπου 5-16 ώρες).
Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα μειονεκτήματα στα σύγχρονα αντιπηκτικά, όπως:
- Η ανάγκη για τακτική λήψη κάποιου ΝΟΑ. Ορισμένα παλιά αντιπηκτικά επέτρεψαν να παραλειφθούν αρκετές δόσεις, καθώς είχαν μακροπρόθεσμη επίδραση, η οποία δεν συνεπαγόταν απότομη αλλαγή των μετρήσεων αίματος.
- Έλλειψη επικυρωμένων δοκιμών για άμεση διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας ή για παρακολούθηση της τήρησης της θεραπείας.
- Ένας μεγάλος αριθμός δοκιμών για καθένα από τα νέα αντιπηκτικά.
- Δυσανεξία σε ορισμένα νέα φάρμακα σε ασθενείς που έχουν λάβει παρόμοια αντιπηκτικά της παλαιότερης γενιάς χωρίς παρενέργειες.
- Ενδεχομένως αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας.
- Υψηλή τιμή.
Πώς να χρησιμοποιήσετε το Medical Varifort με τον πιο αποτελεσματικό και ασφαλή τρόπο. Συμβουλές και οδηγίες, κριτικές και αναλύσεις και πολλά άλλα στο υλικό μας.
Έμμεσο PLA
Νέα έμμεσα αντιπηκτικά επηρεάζουν τον μεταβολισμό της βιταμίνης Κ.
Όλα τα αντιπηκτικά αυτού του τύπου χωρίζονται σε δύο ομάδες: μονοκουμαρίνες και δικουμαρίνες..
Κάποια στιγμή, φάρμακα όπως η βαρφαρίνη, το Sinkumar, το Dikumarin, το Neodikumarin και άλλα αναπτύχθηκαν και κυκλοφόρησαν.
Έκτοτε, δεν έχουν αναπτυχθεί ουσιαστικά νέες ουσίες που να επηρεάζουν το επίπεδο της βιταμίνης Κ..
Όποιος παίρνει έμμεσα αντιπηκτικά πρέπει:
- υπολογίστε την ημερήσια πρόσληψη βιταμίνης Κ.
- παρακολουθείτε τακτικά INR.
- να είναι σε θέση να αλλάξει το επίπεδο της υποπηκτικότητας σε μεσοδιαβητικές ασθένειες.
- παρακολουθείτε την πιθανή απότομη εμφάνιση συμπτωμάτων εσωτερικής αιμορραγίας, στην οποία αμέσως συμβουλευτείτε έναν γιατρό και μεταβείτε σε άλλη ομάδα αντιπηκτικών στο εγγύς μέλλον.
Αλλά τα αντιπηκτικά δεν χωρίζονται αυστηρά σε άμεσα και έμμεσα φάρμακα. Υπάρχουν πολλές ομάδες ουσιών που έχουν ιδιότητες για την αραίωση, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, στο αίμα. Για παράδειγμα, ενζυματικά αντιπηκτικά, αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων και άλλα.
Έτσι, ένας νέος αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας Brilinta εμφανίστηκε στην αγορά. Η δραστική ουσία είναι η τικαγρελόρη. Ένα μέλος της τάξης των κυκλοπεντυλοτριαζολοπυριμιδινών, είναι ένας αναστρέψιμος ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y.
Άμεση δράση PLA
Τα νέα έμμεσα αντιπηκτικά περιλαμβάνουν τα ακόλουθα φάρμακα.
Νταμπιγκτράν
Νέος αντιπηκτικός άμεσος αναστολέας θρομβίνης. Το dabigatran etexilate είναι πρόδρομος χαμηλού μοριακού βάρους με τη δραστική μορφή του dabigatran. Η ουσία αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέει την ινώδη και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων.
Χρησιμοποιείται συχνότερα για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής, ιδίως μετά την αρθροπλαστική.
Στα φαρμακεία, μπορείτε να βρείτε φάρμακο με τη δραστική ουσία dabigatran - Pradaxa. Διατίθεται σε μορφή καψακίου, που περιέχει 150 mg ετηξυλικού dabigatran ανά καψάκιο.
Rivaroxaban
Πολύ εκλεκτικός αναστολέας παράγοντα Xa. Το Rivaroxaban είναι σε θέση να αυξήσει εξαρτώμενα τη δόση των αποτελεσμάτων APTT και HepTest. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι περίπου 100%. Δεν απαιτεί παρακολούθηση των παραμέτρων του αίματος. Ο συντελεστής διακύμανσης της ατομικής μεταβλητότητας είναι 30-40%.
Ένας από τους πιο λαμπρούς εκπροσώπους του παρασκευάσματος που περιέχει rivaroxaban είναι ο Xarelto. Διατίθεται σε δισκία των 10 mg δραστικής ουσίας σε κάθε ένα.
Apixaban
Το φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που αντενδείκνυται κατά τη λήψη ανταγωνιστών βιταμίνης Κ.
Σε σύγκριση με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, έχει μικρή πιθανότητα εμβολής. Το Apixaban αναστέλλει επιλεκτικά τον παράγοντα πήξης FXa. Κυρίως ενδείκνυται μετά από εκλεκτική αρθροπλαστική γονάτου ή ισχίου.
Παράγεται με το όνομα Eliquis. Από το στόμα.
Edoxaban
Το φάρμακο ανήκει στη νεότερη κατηγορία αναστολέων παράγοντα Xa ταχείας δράσης. Ως αποτέλεσμα κλινικών μελετών, αποκαλύφθηκε ότι το Edoxaban έχει την ίδια ικανότητα να αποτρέπει τους θρόμβους αίματος με τη βαρφαρίνη.
Και ταυτόχρονα έχει σημαντικά χαμηλότερη πιθανότητα αιμορραγίας..
Η ιδιαιτερότητα της λήψης αυτών των φαρμάκων
Θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, με σημαντική απόκλιση βάρους από τον κανόνα, με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθένειες που σχετίζονται με ακατάλληλη λειτουργία του κυκλοφορικού συστήματος.
Ένα από τα χαρακτηριστικά πολλών από τα νεότερα αντιπηκτικά είναι η γρήγορη απόκρισή τους και ο γρήγορος χρόνος ημιζωής τους. Αυτό υποδηλώνει ότι πρέπει να είστε εξαιρετικά προσεκτικοί στην παρακολούθηση της αγωγής χάπι. Εφόσον ακόμη και η παράλειψη ενός χαπιού μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές.
Για αιμορραγία που εμφανίζεται ως αποτέλεσμα θεραπείας με ορισμένα αντιπηκτικά, υπάρχει μια συγκεκριμένη θεραπεία.
Για παράδειγμα, όταν αιμορραγεί λόγω του Rivaroxaban, στον ασθενή συνταγογραφείται συμπύκνωμα προθρομβίνης ή φρέσκο παγωμένο πλάσμα. Σε περίπτωση απώλειας αίματος λόγω Dabigatran, αιμοκάθαρσης, ανασυνδυασμένου FVIIa.
συμπεράσματα
Η ανάπτυξη νέων αντιπηκτικών συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Θέματα με αιμορραγικές παρενέργειες δεν έχουν ακόμη επιλυθεί.
Ακόμη και ορισμένα νέα φάρμακα απαιτούν παρακολούθηση.
Ο αριθμός των αντενδείξεων, αν και έχει μειωθεί, δεν εξαλείφεται πλήρως. Μερικά φάρμακα εξακολουθούν να είναι ελαφρώς τοξικά.
Επομένως, οι επιστήμονες συνεχίζουν να αναζητούν έναν καθολικό παράγοντα με υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, έλλειψη ανοχής, απόλυτη ασφάλεια και πνευματική ρύθμιση του επιπέδου της προθρομβίνης στο αίμα, ανάλογα με άλλους παράγοντες που το επηρεάζουν..
Μια σημαντική πτυχή είναι η παρουσία αντίδοτου στο φάρμακο, εάν απαιτείται άμεση επέμβαση.
Ωστόσο, τα νέα ναρκωτικά, σε σύγκριση με τα φάρμακα του περασμένου αιώνα, έχουν πολύ αξιοσημείωτες θετικές διαφορές, οι οποίες μιλούν για το τιτανικό έργο των επιστημόνων.
Άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης
Αναστολείς θρομβίνης άμεσης δράσης. Τα φάρμακα αντιθρομβίνης ταξινομούνται ως άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (DITs) (ενεργούν απευθείας στο μόριο της θρομβίνης.
Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης δρουν άμεσα στην ενεργή θρομβίνη και έτσι αναστέλλουν την επαγόμενη από θρομβίνη μεταφορά ινωδογόνου σε ινώδες.
Οι άμεσοι αναστολείς θρομβίνης (ιρουδίνη και μπιβαλιρουδίνη) δρουν τόσο στην ελεύθερη θρομβίνη όσο και στη δεσμευμένη με ινώδη θρομβίνη.
ΑΜΕΣΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΘΡΩΜΒΙΝΩΝ
Άμεσα αντιπηκτικά είναι εκείνα τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που έχουν άμεση επίδραση στη δραστηριότητα των παραγόντων πήξης που κυκλοφορούν στο αίμα, σε αντίθεση με τα έμμεσα αντιπηκτικά, τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση προθρομβίνης και ορισμένων άλλων παραγόντων πήξης στο ήπαρ. Μία κοινή ιδιότητα των άμεσα χρησιμοποιούμενων άμεσων αντιπηκτικών είναι η ικανότητά τους να αναστέλλουν την ενζυματική δράση της θρομβίνης (ή του παράγοντα Pa), η οποία είναι γνωστό ότι παίζει βασικό ρόλο στο σχηματισμό θρόμβων. Επομένως, σύμφωνα με τον κύριο μηχανισμό αντιθρομβωτικής δράσης, όλα τα άμεσα αντιπηκτικά μπορούν να θεωρηθούν ως αναστολείς της θρομβίνης..
Ταξινόμηση των άμεσων αντιπηκτικών
Υπάρχουν δύο κύριες ομάδες άμεσων αντιπηκτικών, ανάλογα με το πώς αναστέλλουν τη δραστηριότητα της θρομβίνης. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει ηπαρίνη, τα παράγωγά της και μερικές άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες (ηπαράνη και δερματάνη), οι οποίες είναι ικανές να αναστέλλουν τη δράση της θρομβίνης μόνο παρουσία συμπαράγοντων πλάσματος, ειδικά αντιθρομβίνης III. Αυτοί είναι οι επονομαζόμενοι αναστολείς της θρομβίνης που εξαρτώνται από την αντιθρομβίνη III ή, με άλλα λόγια, έμμεσοι αναστολείς της θρομβίνης..
Μια άλλη ομάδα άμεσων αντιπηκτικών είναι η ιρουδίνη, τα συνθετικά ανάλογα (girugen, hirulog, κ.λπ.) και ορισμένα ολιγοπεπτίδια (RRASK, argatroban, κ.λπ.), τα οποία εξουδετερώνουν τη θρομβίνη συνδέοντας απευθείας στο ενεργό της κέντρο. Αυτή η ομάδα άμεσων αντιπηκτικών ονομάζεται ανεξάρτητοι αναστολείς θρομβίνης αντιθρομβίνης III ή άμεσοι (επιλεκτικοί, ειδικοί) αναστολείς θρομβίνης..
Έτσι, σύμφωνα με τις σύγχρονες έννοιες, υπάρχουν δύο ομάδες αντιπηκτικών άμεσης δράσης ή αναστολείς της θρομβίνης, οι οποίες διαφέρουν στον μηχανισμό δράσης τους:
1) εξαρτάται από την αντιθρομβίνη III και 2) ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη III (Πίνακας 1).
Πίνακας 1. Ταξινόμηση των άμεσων αντιπηκτικών
Ι. Εξαρτώμενοι αναστολείς θρομβίνης από αντιθρομβίνη III
Συμβατική (τυπική, μη κλασματοποιημένη) ηπαρίνη Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (κλασματοποιημένες):
dalteparin (fragmin, tedelparin)
ενοξαπαρίνη (κλεξάνιο, lovenox) κ.λπ..
Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) κ.λπ..
ΙΙ. Ανεξάρτητοι αναστολείς θρομβίνης αντιθρομβίνης III
Χιρουδίνη (μητρική και ανασυνδυασμένη)
RRASK (ϋ-enαινυλαλανίνη-1-προπυλ-1-αργινυλ-χλωρομεθυλ κετόνη)
Όσον αφορά τη χημική δομή, οι εξαρτώμενοι από την αντιθρομβίνη III αναστολείς της θρομβίνης είναι οι γλυκοζαμινογλυκάνες, δηλ. είναι φυσικοί θειωμένοι βλεννοπολυσακχαρίτες, οι οποίοι είναι ιδιαίτερα άφθονοι στους πνεύμονες, τα έντερα και το συκώτι των ζώων. Οι κύριες γλυκοζαμινογλυκάνες είναι ηπαρίνη, θειική ηπαράνη, θειική δερματάνη,
lnlooitins A και C, keratans. Οι αντιθρομβωτικές ιδιότητες κατέχονται μόνο από την ηπαρίνη, την ηπαράνη και τη δερματάνη, οι οποίες είναι οι μόνες γλυκοζαμινογλυκάνες που περιέχουν όχι μόνο γλυκουρονικό, αλλά και ιδουρονικό οξύ. Ούτε οι χονδροϊτίνες ούτε οι κεράτες παρουσιάζουν σημαντική αντιπηκτική δράση.
Έχει αποδειχθεί ότι η σοβαρότητα της αντιθρομβωτικής δράσης των γλυκοζαμινογλυκανών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τρεις παράγοντες: την περιεκτικότητα του ιδουρονικού οξέος όπως η εξωσαμίνη (γλυκοζαμίνη ή γαλακτοζαμίνη) και το μοριακό βάρος. Η πιο δραστική από τις γλυκοζαμινογλυκάνες είναι η ηπαρίνη, στην οποία περισσότερο από το 90% όλων των υπολειμμάτων ουρονικού οξέος αντιπροσωπεύονται από ιδουρονικό οξύ σε συνδυασμό με γλυκοζαμίνη. Το γλυκουρονικό οξύ (70-80%), σε συνδυασμό με γλυκοζαμίνη, κυριαρχεί στην ηπαράνη. Η αντιπηκτική δράση της θειικής ηπαράνης, όπως η ηπαρίνη, εξαρτάται από την παρουσία αντιθρομβίνης III στο πλάσμα του αίματος, αλλά η σοβαρότητα αυτής της επίδρασης είναι πολύ μικρότερη από αυτήν της ηπαρίνης. Αν και η ηπαράνη δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε τις φυσικοχημικές ιδιότητές της, καθώς είναι το κύριο συστατικό του χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινινοειδούς και δαπαροειδούς, που κατασκευάζεται από την εταιρεία "Organon" (Ολλανδία).
Στη δερματάνη, το κυρίαρχο ουρονικό οξύ είναι το ιδουρονικό οξύ (90-95%), ωστόσο, η εξαζαμίνη σε αυτό (σε αντίθεση με την ηπαρίνη και την ηπαράνη) δεν αντιπροσωπεύεται από τη γλυκοζαμίνη, αλλά από τη γαλακτοζαμίνη. Το μοριακό βάρος της θειικής δερματάνης είναι μεγαλύτερο από αυτό της ηπαρίνης και είναι περίπου 25.000 daltons (D). Αυτές οι φυσικοχημικές ιδιότητες της δερματάνης, προφανώς, εξηγούν τις ιδιαιτερότητες του μηχανισμού της αντιθρομβωτικής δράσης του. Ως αντιπηκτικό, η δερματάνη είναι περισσότερο από 70 φορές ασθενέστερη από την ηπαρίνη σε σύγκριση με την επίδρασή της στον ενεργοποιημένο μερικό χρόνο θρομβοπλαστίνης (APTT). Ωστόσο, σε αντίθεση με την ηπαρίνη, η δερματάνη απενεργοποιεί μόνο τη θρομβίνη, αλλά όχι τον παράγοντα Xa, και η δραστικότητα της αντιθρομβίνης εξαρτάται από την παρουσία του συμπαράγοντα ηπαρίνης II και όχι από την αντιθρομβίνη III. Επιπλέον, η δερματάνη έχει τη μοναδική ικανότητα να αναστέλλει το σχηματισμό θρομβίνης και όχι μόνο να την απενεργοποιεί, όπως κάνουν η ηπαρίνη ή η ηπαράνη. Το ενδιαφέρον για τη μελέτη της δερματάνης οφείλεται κυρίως σε δύο περιστάσεις. Πρώτον, πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι όταν χορηγείται στην ίδια αντιπηκτική δόση, η δερματάνη είναι πολύ λιγότερο πιθανό από την ηπαρίνη να προκαλέσει αιμορραγικές επιπλοκές. Δεύτερον, η θειική δερματάνη είναι ένα από τα συστατικά ενός πολλά υποσχόμενου αντιθρομβωτικού φαρμάκου, της σουλοδεξίδης, που κατασκευάζεται από την Alfa Wassermann (Ιταλία).
Στη βιβλιογραφία, οι γλυκοζαμινογλυκάνες με αντιπηκτικές ιδιότητες που διαφέρουν από την ηπαρίνη - θειική ηπαράνη και θειική δερματάνη - μερικές φορές ονομάζονται ηπαρινοειδή.
Επί του παρόντος, μεταξύ των εξαρτώμενων από την αντιθρομβίνη III αναστολέων θρομβίνης, συμβατικές (τυπικές, μη κλασματοποιημένες) ηπαρίνες, χαμηλού μοριακού βάρους (κλασματοποιημένες) ηπαρίνες (ενοξυπαρίνη, φραξιπαρίνη, δαλτεπαρίνη κ.λπ.), τα χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινινοειδές και δαπαροειδές χρησιμοποιούνται ως αντιθρομβωτικά..
Ηπαρίνη
Η ηπαρίνη ανακαλύφθηκε από τον Αμερικανό φοιτητή ιατρικής J. McLean το 1916. Πρόκειται για μια γλυκοζαμινογλυκάνη που αποτελείται από διάφορες αλυσίδες θειωμένων βλεννοπολυσακχαριτών διαφόρων μηκών και μοριακών βαρών. Το μοριακό βάρος των μεμονωμένων κλασμάτων των εμπορικών παρασκευασμάτων ηπαρίνης ποικίλλει ευρέως - από 3.000 έως 40.000 D, κατά μέσο όρο περίπου 15.000 D.
Η ηπαρίνη παράγεται κυρίως από ιστιοκύτταρα (ιστιοκύτταρα) που βρίσκονται σε όλους τους ιστούς του σώματος:
Η υψηλότερη συγκέντρωσή του βρίσκεται στους πνεύμονες, τα έντερα και το ήπαρ. Για κλινική χρήση, η ηπαρίνη λαμβάνεται από τη βλεννογόνο μεμβράνη του χοίρου και τους πνεύμονες των βοοειδών (βοοειδή). Ορισμένες διαφορές στη βιολογική δραστικότητα των παρασκευασμάτων ηπαρίνης χοίρου και βοοειδών διαπιστώθηκαν. Απαιτείται περισσότερη θειική πρωταμίνη για την εξουδετέρωση της ηπαρίνης των βοοειδών, πιθανώς επειδή αυτό το φάρμακο περιέχει περισσότερες χονδροϊτίνες από την ηπαρίνη από τον εντερικό βλεννογόνο του χοίρου. Η επίδραση της ηπαρίνης χοίρου στην απενεργοποίηση του παράγοντα Xa είναι πιο έντονη και μεγαλύτερη από αυτήν της ηπαρίνης των βοοειδών. Επιπλέον, τα φάρμακα προέλευσης χοίρου φαίνεται να προκαλούν την ανάπτυξη θρομβοκυτταροπενίας λιγότερο συχνά από τα φάρμακα βοοειδούς προέλευσης (σύμφωνα με συνοπτικά δεδομένα, σε 5,8 και 15,6% των ασθενών, αντίστοιχα).
Υπάρχουν διάφορα άλατα ηπαρίνης (νάτριο, ασβέστιο, κάλιο, μαγνήσιο, βάριο). Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι τα άλατα νατρίου και ασβεστίου της ηπαρίνης. Με βάση τα αποτελέσματα αρκετών μελετών, μπορεί να θεωρηθεί ότι η κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των δύο αλάτων ηπαρίνης είναι πρακτικά η ίδια, ωστόσο, τα αιματώματα στην περιοχή της χορήγησης φαρμάκου, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, παρατηρούνται σε 3,6% των περιπτώσεων με τη χρήση άλατος νατρίου ηπαρίνης και σε 4,5% με την εισαγωγή το άλας ασβεστίου.
Λόγω του γεγονότος ότι τα εμπορικά παρασκευάσματα της συμβατικής ηπαρίνης διαφέρουν ως προς την προέλευση, τον βαθμό καθαρισμού και το περιεχόμενο, το νερό, οι δόσεις τους πρέπει να εκφράζονται όχι σε χιλιοστόγραμμα, αλλά σε διεθνείς μονάδες (U).
Ο μηχανισμός της αντιπηκτικής δράσης της ηπαρίνης μελετάται καλά και συνίσταται στην αναστολή της δραστικότητας της θρομβίνης, η οποία καταλύει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες και μερικές άλλες αντιδράσεις στο αιμοστατικό σύστημα. Το 1939 οι K. Brinkhous et al. έδειξε ότι η αντιθρομβίνη δραστικότητα της ηπαρίνης εξαρτάται από την παρουσία μιας πρωτεΐνης πλάσματος, που παλαιότερα ονομαζόταν "συμπαράγοντας ηπαρίνης", και τώρα - "αντιθρομβίνη III". Η αντιθρομβίνη III είναι μια α-2-σφαιρίνη με μοριακό βάρος 65.000 D, συντίθεται στο ήπαρ και υπάρχει σε περίσσεια στο πλάσμα του αίματος. Όταν η ηπαρίνη συνδέεται με την αντιθρομβίνη III, συμβατικές αλλαγές συμβαίνουν στο τελευταίο μόριο, το οποίο της επιτρέπει να συνδέεται γρήγορα με το ενεργό κέντρο θρομβίνης και άλλων πρωτεασών σερίνης (παράγοντες IXa, Xa, XIa και CPa πήξη, καλλικρεΐνη και πλασμίνη). Έτσι, η ηπαρίνη αναστέλλει το σχηματισμό θρόμβου, συμβάλλοντας στην απενεργοποίηση της θρομβίνης από τον φυσιολογικό αναστολέα της αντιθρομβίνης III. Έτσι, αποδείχθηκε ότι παρουσία ηπαρίνης, η απενεργοποίηση της θρομβίνης από την αντιθρομβίνη III επιταχύνεται κατά περίπου 1000 φορές.
Πρόσφατα, ένας δεύτερος εξαρτώμενος από την ηπαρίνη αναστολέας θρομβίνης, διακριτός από την αντιθρομβίνη III, έχει αναγνωριστεί ως «συμπαράγοντας ηπαρίνης II». Ο συμπαράγοντας II της ηπαρίνης είναι λιγότερο σημαντικός για την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης, καθώς εξουδετερώνει τη θρομβίνη μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις ηπαρίνης στο πλάσμα.
Μεταξύ των ενζύμων του συστήματος πήξης του αίματος, τα πιο ευαίσθητα στην απενεργοποίηση από το σύμπλοκο ηπαρίνης-αντιθρομβίνης III είναι η θρομβίνη (δηλ. Ο παράγοντας IIa) και ο παράγοντας Xa. Διαφορετικά κλάσματα ηπαρίνης έχουν διαφορετικές βιολογικές δράσεις. Ενώ τα κλάσματα ηπαρίνης υψηλού μοριακού βάρους αναστέλλουν τη δραστικότητα τόσο της θρομβίνης όσο και του παράγοντα Xa στον ίδιο βαθμό, τα κλάσματα χαμηλού μοριακού βάρους (μοριακό βάρος μικρότερο από 7000 D) είναι ικανά να εξουδετερώσουν μόνο τον παράγοντα Xa.
Εκτός από την απενεργοποίηση της θρομβίνης και άλλων πρωτεασών σερίνης, η ηπαρίνη έχει υπολιπιδαιμική δράση, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος. Η υπολιπιδαιμική επίδραση της ηπαρίνης σχετίζεται με την ικανότητά της να ενεργοποιεί λιποπρωτεϊνική λιπάση, ένα ένζυμο που υδρολύει τα τριγλυκερίδια που αποτελούν μέρος χυλομικρών και λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας. Με την καταστολή του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των κυττάρων λείου μυός, η ηπαρίνη μπορεί δυνητικά να επιβραδύνει την πρόοδο των αθηροσκληρωτικών βλαβών, δηλ. με παρατεταμένη χρήση, έχουν αντιαθηρογόνο δράση.
Η επίδραση της ηπαρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων είναι αμφιλεγόμενη. Αφενός, απενεργοποιώντας τη θρομβίνη, μπορεί να μειώσει ή να αποτρέψει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Από την άλλη πλευρά, η ηπαρίνη είναι σε θέση να ενισχύσει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από άλλους επαγωγείς (εκτός από τη θρομβίνη) και αυτή η ιδιότητα εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από το μοριακό βάρος - η ικανότητα επαγωγής συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων είναι λιγότερο έντονη σε κλάσματα ηπαρίνης με βραχείες αλυσίδες βλεννοπολυσακχαριτών και χαμηλού μοριακού βάρους Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ότι τα κλάσματα ηπαρίνης υψηλού μοριακού βάρους έχουν δύο ενεργές θέσεις: μία για σύνδεση με αντιθρομβίνη III, η άλλη δραστική με τη μεμβράνη αιμοπεταλίων, ενώ τα κλάσματα χαμηλού μοριακού βάρους της έχουν μόνο μία συγγένεια θέσης σύνδεσης για την αντιθρομβίνη III.
Στη δεκαετία του 1980, οι αναφορές άρχισαν να εμφανίζονται ότι η ηπαρίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την κυκλοφορία παράπλευρων σε ζώα με ισχαιμία του μυοκαρδίου. Η ίδια επίδραση στην παράπλευρη κυκλοφορία ασκείται από την παρατεταμένη ισχαιμία του μυοκαρδίου, η οποία στα ζώα προκαλείται από μερική απολίνωση της στεφανιαίας αρτηρίας, και στους ανθρώπους μπορεί να αναπαραχθεί με τη βοήθεια επαναλαμβανόμενων σωματικών ασκήσεων..
Έχει αποδειχθεί η συνέργεια της δράσης της ηπαρίνης και της ισχαιμίας του μυοκαρδίου στην ανάπτυξη παράπλευρης κυκλοφορίας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο με σταθερή άσκηση στηθάγχης. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα, το αντι-ισχαιμικό αποτέλεσμα της μακροχρόνιας θεραπείας με ηπαρίνη δεν χρησιμοποιήθηκε πρακτικά στη θεραπεία της σταθερής στηθάγχης κατά την άσκηση, καθώς για να επιτευχθεί κλινικό αποτέλεσμα, η συνήθης ηπαρίνη έπρεπε να χορηγηθεί αρκετές φορές την ημέρα για αρκετές εβδομάδες..
Και μόνο με την εμφάνιση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους, οι οποίες μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα, κατέστη δυνατό να αποδειχθεί ότι η θεραπεία με ηπαρίνη και οι σωματικές ασκήσεις έχουν συνεργιστική επίδραση στην παράλληλη κυκλοφορία στον άνθρωπο. Η υπολιπιδαιμική επίδραση της ηπαρίνης έχει καταστεί δυνατό να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου και άλλων κλινικών μορφών αθηροσκλήρωσης λόγω της ανάπτυξης αντιθρομβωτικού φαρμάκου της σειράς ηπαρίνης, της σουλοδεξίδης, η οποία, σε αντίθεση με άλλα ηπαρίνες και ηπαρινοειδή, μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.
Για πολλά χρόνια, πιστεύεται ότι η ηπαρίνη και άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες δεν απορροφώνται στο γαστρεντερικό σωλήνα, καθώς δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες αλλαγές στις παραμέτρους του συστήματος πήξης του αίματος σε ζώα ακόμη και μετά τη χορήγηση μεγάλων δόσεων συμβατικής ηπαρίνης από το στόμα. Στη δεκαετία του 1980, διαπιστώθηκε ότι τόσο η ηπαρίνη όσο και άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες απορροφώνται αρκετά καλά στο στομάχι και τα έντερα, με την απορρόφηση των γλυκοζαμινογλυκανών. είναι μια παθητική διαδικασία. Ένα άλλο πράγμα είναι ότι κατά τη διαδικασία απορρόφησης της ηπαρίνης όταν έρχεται σε επαφή με τη βλεννογόνο μεμβράνη του γαστρεντερικού σωλήνα, ένα σημαντικό μέρος της απορροφούμενης δόσης του φαρμάκου αφαιρείται εν μέρει. Ως αποτέλεσμα της μερικής αποθείωσης της ηπαρίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα, η αντιπηκτική της δράση μειώνεται. Αλλά το πιο σημαντικό, η αποθειωμένη ηπαρίνη χάνει τη συγγένεια της για τις μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων και το μεγαλύτερο μέρος της παραμένει στην κυκλοφορία του αίματος. Η ηπαρίνη που κυκλοφορεί στο αίμα συλλαμβάνεται εύκολα από το ήπαρ, όπου καταστρέφεται από τη δράση της ηπαρινάσης και εκκρίνεται μερικώς από τα νεφρά σε αμετάβλητη ή αποπολυμερισμένη μορφή. Έτσι, όταν λαμβάνετε ηπαρίνη συνηθισμένου ή χαμηλού μοριακού βάρους, ως αποτέλεσμα μερικής αποθείωσης, η αντιθρομβωτική της δράση μειώνεται και η απομάκρυνσή της από το σώμα επιταχύνεται σημαντικά. Ως εκ τούτου, η στοματική θεραπεία με ηπαρίνη απαιτούσε τη δημιουργία μιας ειδικής φαρμακευτικής μορφής ηπαρίνης, η οποία θα επιταχύνει την απορρόφησή της και έτσι θα μειώσει τον βαθμό αποθείωσης. Τέτοιες δοσολογικές μορφές ηπαρίνης για χορήγηση από το στόμα στη δεκαετία του '80 -90 δημιουργήθηκαν στις ΗΠΑ, την Ιαπωνία, τη Γερμανία και την Ιταλία, αλλά για άγνωστους λόγους μόνο το φάρμακο sulodexide βρήκε κλινική χρήση.
Παρά την εμφάνιση διαφόρων τιτλομβωτικών φαρμάκων τα τελευταία χρόνια, ο τομέας της κλινικής εμπλοκής της συμβατικής ηπαρίνης παραμένει αρκετά ευρύς: πρόληψη και θεραπεία βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων, θεραπεία οξείας ΡΕ, ασταθής στηθάγχη, οξεία ΜΙ, περιφερική θρόμβωση, ισχαιμικό (θρομβοεμβολικό) εγκεφαλικό επεισόδιο και άλλα ασθένειες και καταστάσεις. Για προφυλακτικούς σκοπούς, η ηπαρίνη χρησιμοποιείται ευρέως σε ορθοπεδικούς, χειρουργικούς, νευρολογικούς και θεραπευτικούς ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων (και ως εκ τούτου πνευμονικής εμβολής), σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, καθώς και κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων με μηχανή καρδιάς-πνεύμονα ( Πίνακας 7).
Για θεραπευτικούς σκοπούς, η θεραπεία με ηπαρίνη χρησιμοποιείται συνήθως όταν η θρομβολυτική θεραπεία είναι αναποτελεσματική (για παράδειγμα, σε ασταθή στηθάγχη) ή δεν είναι διαθέσιμη.
Επί του παρόντος, υπάρχουν τρεις τρόποι συνταγογράφησης συμβατικής ηπαρίνης: 1) υποδόρια. 2) ενδοφλέβια διαλείπουσα? 3) ενδοφλέβια συνεχής.
Η υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης σε μικρές έως μεσαίες δόσεις χρησιμοποιείται συνήθως προφυλακτικά. Μικρές δόσεις ηπαρίνης (10.000-15.000 U / ημέρα) συνταγογραφούνται για την πρόληψη της θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων και, κατά συνέπεια, των θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με γενικό χειρουργικό προφίλ. Η πρώτη δόση ηπαρίνης (5000 IU) χορηγείται 2 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση και στη συνέχεια συνταγογραφείται 5000 IU κάθε 8 ή 12 ώρες για περίοδο έως 7 ημερών και είναι επιθυμητό να καταγράφονται οι πρώτες 2 ημέρες από την αρχή της πλήρους αποκατάστασης της κινητικής δραστηριότητας του ασθενούς. Μερικοί χειρουργοί περιορίζονται στην υποδόρια ένεση 3500 IU ηπαρίνης 3 φορές την ημέρα. Δεν απαιτείται παρακολούθηση της θεραπείας με χαμηλές δόσεις ηπαρίνης, εκτός εάν ο ασθενής έχει ενδείξεις ιστορικού αιμορραγικής διάθεσης.
Πίνακας 2 Κύριες ενδείξεις για τη συνταγογράφηση ηπαρίνης στην καρδιολογία
1. Οξεία ΡΕ (θεραπεία)
2. Ασταθής στηθάγχη (θεραπεία)
3. Βαθιά φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων (πρόληψη και θεραπεία)
4. Οξεία ΜΙ (προσθήκη στη θρομβολυτική θεραπεία, πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου)
5. Στεφανιαία αγγειοπλαστική με μπαλόνι (πρόληψη της επανέγκρισης στις πρώτες ώρες ή ημέρες)
6. Παροδική παραβίαση της εγκεφαλικής κυκλοφορίας (θεραπεία σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας της ασπιρίνης και άλλων φαρμάκων)
7. Οξύ θρομβοεμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο καρδιογενετικής προέλευσης (θεραπεία, για παράδειγμα, ασθενών με κολπική μαρμαρυγή ή προσθετικές καρδιακές βαλβίδες)
8. Άλλη αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση (θεραπεία και πρόληψη)
Η υποδόρια χορήγηση μεσαίων δόσεων ηπαρίνης (10.000-15.000 U κάθε 12 ώρες ή 7.000-10.000 U κάθε 8-10 ημέρες υπό τον έλεγχο του ΑΡΤΤ χρησιμοποιείται συνήθως για προφυλακτικούς σκοπούς σε ορθοπεδικούς, γυναικολογικούς ή ουρολογικούς ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Μεσαίες δόσεις ηπαρίνης συνταγογραφούνται σε αυτούς τους ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση, ωστόσο, ορισμένοι χειρουργοί συνιστούν την ένεση 5000 μονάδων του φαρμάκου υποδορίως 2 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.
Προκειμένου να αποφευχθούν οι θρομβοεμβολικές επιπλοκές, οι μέσες δόσεις ηπαρίνης συνταγογραφούνται με τη μορφή 3-10 ημερών μετά από φλεβική θρόμβωση ή στην οξεία περίοδο του ΜΙ.
Τα αποτελέσματα των πρόσφατα ολοκληρωμένων μελετών δεν αποκλείουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ηπαρίνη με τη μορφή υποδόριων ενέσεων υπό τον έλεγχο του ΑΡΤΤ σε ασταθή στηθάγχη και θρόμβωση βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Έτσι, οι D. Hirsch et αϊ (1996) χρησιμοποίησαν υποδόριες ενέσεις συμβατικής ηπαρίνης για την αρχική θεραπεία θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Η πρώτη δόση ηπαρίνης ήταν 500 U / kg ημερησίως με τη μορφή 3 ενέσεων (167 KD / kg το καθένα) με ένα διάστημα 8 ωρών. Οι ενέσεις ηπαρίνης έγιναν στις 6-14 και 22 ώρες, η δειγματοληψία αίματος για τον προσδιορισμό του ΑΡΤΤ ήταν στο μέσο του διαστήματος της ενδιάμεσης δόσης, δηλαδή. μι. στις 2, 10 και 18 ώρες. Για να επιλέξετε τη δόση της ηπαρίνης, ανάλογα με την τιμή του APTT, χρησιμοποιήθηκε το ονοματογράφημα που φαίνεται στον Πίνακα 1. 3.
Πίνακας 3. Νομογράφημα για υποδόρια θεραπεία ηπαρίνης
Κωδικός ATX: B01AX05 | Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας: Laboratoire GlaxoSmithKline, από την GLAXO WELLCOME PRODUCTION, | ||||
νάτριο fondaparinux | |||||
Μορφή απελευθέρωσης, σύνθεση και συσκευασία Το διάλυμα για υποδόρια χορήγηση είναι διαφανές, άχρωμο, χωρίς ορατές μηχανικές ακαθαρσίες.
Έκδοχα: χλωριούχο νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό d / i. Γυάλινες σύριγγες 0,5 ml - 1 ml (5) - πλαστικοί δίσκοι (2) - συσκευασίες από χαρτόνι. Κλινική και φαρμακολογική ομάδα: Αντιπηκτικό άμεσης δράσης - αναστολέας εκλεκτικού παράγοντα Xa Αριθμοί εγγραφής: | |||||
Η περιγραφή του παρασκευάσματος βασίζεται στις επίσημα εγκεκριμένες οδηγίες χρήσης και έχουν εγκριθεί από τον κατασκευαστή για την έκδοση 2008. | |||||