Πώς συγκρίνονται τα αντιπηκτικά της νέας γενιάς με τους προκατόχους τους;

Φάρμακα που μπορούν να επιβραδύνουν την εργασία του συστήματος πήξης του ανθρώπινου αίματος ονομάζονται αντιπηκτικά..

Η δράση τους οφείλεται στην αναστολή του μεταβολισμού των ουσιών που είναι υπεύθυνες για την παραγωγή θρομβίνης και άλλων συστατικών ικανών να σχηματίσουν θρόμβο αίματος στο αγγείο..

Χρησιμοποιούνται για πολλές ασθένειες, κατά τις οποίες αυξάνεται ο κίνδυνος σχηματισμού θρόμβων στο φλεβικό σύστημα των κάτω άκρων, το αγγειακό σύστημα της καρδιάς και των πνευμόνων.

Ιστορικό ανακάλυψης

Η ιστορία των αντιπηκτικών χρονολογείται από τις αρχές του εικοστού αιώνα. Στα πενήντα του περασμένου αιώνα, ένα φάρμακο ικανό να αραιώσει το αίμα έχει ήδη εισέλθει στον κόσμο της ιατρικής, με τη δραστική ουσία κουμαρίνη.

Το πρώτο κατοχυρωμένο αντιπηκτικό ήταν η βαρφαρίνη (WARFARIN) και προοριζόταν αποκλειστικά για δόλωμα αρουραίων, καθώς το φάρμακο θεωρήθηκε εξαιρετικά τοξικό για τον άνθρωπο.

Έτσι, το 1955, η βαρφαρίνη άρχισε να συνταγογραφείται σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Μέχρι σήμερα, το Warfarin κατατάσσεται στην 11η θέση ανάμεσα στα πιο δημοφιλή αντιπηκτικά της εποχής μας..

Άμεσα και έμμεσα αντιπηκτικά

Τα άμεσα και έμμεσα αντιπηκτικά είναι αναντικατάστατα φάρμακα στην ιατρική

Τα αντιπηκτικά είναι χημικές ουσίες που μπορούν να αλλάξουν το ιξώδες του αίματος, ειδικότερα, αναστέλλουν τις διαδικασίες πήξης. Εξαρτάται από.

Αντιπηκτικά νέας γενιάς

Αλλά η φαρμακευτική πρόοδος δεν σταματά. Η ανάπτυξη του καλύτερου και πιο αποτελεσματικού αντιπηκτικού πραγματοποιήθηκε και συνεχίζεται, με ελάχιστο αριθμό αντενδείξεων και παρενεργειών, χωρίς να απαιτείται παρακολούθηση του INR και άλλων.

Τα τελευταία είκοσι χρόνια, εμφανίστηκαν αντιπηκτικά φάρμακα νέας γενιάς.

Ας εξετάσουμε το μηχανισμό δράσης τους και τις κύριες διαφορές σε σύγκριση με τους προκατόχους τους.

Πρώτα απ 'όλα, κατά τη σύνθεση νέων φαρμάκων, οι επιστήμονες προσπαθούν να επιτύχουν τις ακόλουθες βελτιώσεις:

  • καθολικότητα, δηλαδή, η ικανότητα λήψης ενός φαρμάκου για διαφορετικές ασθένειες.
  • η παρουσία μιας προφορικής μορφής ·
  • αύξηση της δυνατότητας ελέγχου της υποπηκτικής μείωσης, μείωση στο ελάχιστο πρόσθετο έλεγχο ·
  • δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
  • επέκταση του εύρους των πιθανών ασθενών για τους οποίους είναι απαραίτητη η χορήγηση αυτού του φαρμάκου, αλλά αντενδείκνυται.
  • τη δυνατότητα λήψης αντιπηκτικών από παιδιά.

Ορισμένα νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά έχουν εντελώς μοναδική επίδραση στο σύστημα πήξης του αίματος..

Και επίσης επηρεάζει άλλους παράγοντες πήξης, σε αντίθεση με άλλα φάρμακα.

Για παράδειγμα, οι νεοσυσταθείσες ουσίες αλληλεπιδρούν με τον υποδοχέα P2Y12 ADP των αιμοπεταλίων, ο παράγοντας αναστολής FXa, Xa, είναι ανοσοσφαιρίνες της κατηγορίας IgG, και ούτω καθεξής..

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα των φαρμάκων νέας γενιάς

Το NOA (νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά) έχει πολλά πλεονεκτήματα έναντι των προκατόχων τους. Ανάλογα με το φάρμακο και την ομάδα του, υπάρχουν οι ακόλουθες θετικές καινοτομίες:

  • μειωμένη πιθανότητα ενδοκρανιακής και θανατηφόρας αιμορραγίας.
  • η συχνότητα εμβολής δεν είναι υψηλότερη στους προκατόχους και μερικές φορές ακόμη χαμηλότερη.
  • τη δυνατότητα σχετικά ασφαλούς χρήσης του NOA εάν απαγορεύεται η βαρφαρίνη ·
  • ταχεία έναρξη και διακοπή της δράσης (περίπου δύο ώρες).
  • αναστρέψιμη αναστολή του ελεύθερου παράγοντα σύνδεσης θρομβίνης και της ίδιας της θρομβίνης.
  • έλλειψη αλληλεπίδρασης με οτεοκαλσίνη και GLA-πρωτεΐνη.
  • χαμηλή επιρροή των τροφίμων και άλλων ναρκωτικών που χρησιμοποιούνται ·
  • σύντομη ημιζωή (περίπου 5-16 ώρες).

Ωστόσο, υπάρχουν ορισμένα μειονεκτήματα στα σύγχρονα αντιπηκτικά, όπως:

  1. Η ανάγκη για τακτική λήψη κάποιου ΝΟΑ. Ορισμένα παλιά αντιπηκτικά επέτρεψαν να παραλειφθούν αρκετές δόσεις, καθώς είχαν μακροπρόθεσμη επίδραση, η οποία δεν συνεπαγόταν απότομη αλλαγή των μετρήσεων αίματος.
  2. Έλλειψη επικυρωμένων δοκιμών για άμεση διακοπή της αντιπηκτικής θεραπείας ή για παρακολούθηση της τήρησης της θεραπείας.
  3. Ένας μεγάλος αριθμός δοκιμών για καθένα από τα νέα αντιπηκτικά.
  4. Δυσανεξία σε ορισμένα νέα φάρμακα σε ασθενείς που έχουν λάβει παρόμοια αντιπηκτικά της παλαιότερης γενιάς χωρίς παρενέργειες.
  5. Ενδεχομένως αυξημένος κίνδυνος γαστρεντερικής αιμορραγίας.
  6. Υψηλή τιμή.

Πώς να χρησιμοποιήσετε το Medical Varifort με τον πιο αποτελεσματικό και ασφαλή τρόπο. Συμβουλές και οδηγίες, κριτικές και αναλύσεις και πολλά άλλα στο υλικό μας.

Έμμεσο PLA

Νέα έμμεσα αντιπηκτικά επηρεάζουν τον μεταβολισμό της βιταμίνης Κ.

Όλα τα αντιπηκτικά αυτού του τύπου χωρίζονται σε δύο ομάδες: μονοκουμαρίνες και δικουμαρίνες..

Κάποια στιγμή, φάρμακα όπως η βαρφαρίνη, το Sinkumar, το Dikumarin, το Neodikumarin και άλλα αναπτύχθηκαν και κυκλοφόρησαν.

Έκτοτε, δεν έχουν αναπτυχθεί ουσιαστικά νέες ουσίες που να επηρεάζουν το επίπεδο της βιταμίνης Κ..

Όποιος παίρνει έμμεσα αντιπηκτικά πρέπει:

  • υπολογίστε την ημερήσια πρόσληψη βιταμίνης Κ.
  • παρακολουθείτε τακτικά INR.
  • να είναι σε θέση να αλλάξει το επίπεδο της υποπηκτικότητας σε μεσοδιαβητικές ασθένειες.
  • παρακολουθείτε την πιθανή απότομη εμφάνιση συμπτωμάτων εσωτερικής αιμορραγίας, στην οποία αμέσως συμβουλευτείτε έναν γιατρό και μεταβείτε σε άλλη ομάδα αντιπηκτικών στο εγγύς μέλλον.

Αλλά τα αντιπηκτικά δεν χωρίζονται αυστηρά σε άμεσα και έμμεσα φάρμακα. Υπάρχουν πολλές ομάδες ουσιών που έχουν ιδιότητες για την αραίωση, με τον ένα ή τον άλλο τρόπο, στο αίμα. Για παράδειγμα, ενζυματικά αντιπηκτικά, αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων και άλλα.

Έτσι, ένας νέος αντιαιμοπεταλιακός παράγοντας Brilinta εμφανίστηκε στην αγορά. Η δραστική ουσία είναι η τικαγρελόρη. Ένα μέλος της τάξης των κυκλοπεντυλοτριαζολοπυριμιδινών, είναι ένας αναστρέψιμος ανταγωνιστής του υποδοχέα P2Y.

Άμεση δράση PLA

Τα νέα έμμεσα αντιπηκτικά περιλαμβάνουν τα ακόλουθα φάρμακα.

Νταμπιγκτράν

Νέος αντιπηκτικός άμεσος αναστολέας θρομβίνης. Το dabigatran etexilate είναι πρόδρομος χαμηλού μοριακού βάρους με τη δραστική μορφή του dabigatran. Η ουσία αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέει την ινώδη και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων.

Χρησιμοποιείται συχνότερα για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής, ιδίως μετά την αρθροπλαστική.

Στα φαρμακεία, μπορείτε να βρείτε φάρμακο με τη δραστική ουσία dabigatran - Pradaxa. Διατίθεται σε μορφή καψακίου, που περιέχει 150 mg ετηξυλικού dabigatran ανά καψάκιο.

Rivaroxaban

Πολύ εκλεκτικός αναστολέας παράγοντα Xa. Το Rivaroxaban είναι σε θέση να αυξήσει εξαρτώμενα τη δόση των αποτελεσμάτων APTT και HepTest. Η βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου είναι περίπου 100%. Δεν απαιτεί παρακολούθηση των παραμέτρων του αίματος. Ο συντελεστής διακύμανσης της ατομικής μεταβλητότητας είναι 30-40%.

Ένας από τους πιο λαμπρούς εκπροσώπους του παρασκευάσματος που περιέχει rivaroxaban είναι ο Xarelto. Διατίθεται σε δισκία των 10 mg δραστικής ουσίας σε κάθε ένα.

Apixaban

Το φάρμακο μπορεί να συνταγογραφηθεί σε ασθενείς που αντενδείκνυται κατά τη λήψη ανταγωνιστών βιταμίνης Κ.

Σε σύγκριση με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, έχει μικρή πιθανότητα εμβολής. Το Apixaban αναστέλλει επιλεκτικά τον παράγοντα πήξης FXa. Κυρίως ενδείκνυται μετά από εκλεκτική αρθροπλαστική γονάτου ή ισχίου.

Παράγεται με το όνομα Eliquis. Από το στόμα.

Edoxaban

Το φάρμακο ανήκει στη νεότερη κατηγορία αναστολέων παράγοντα Xa ταχείας δράσης. Ως αποτέλεσμα κλινικών μελετών, αποκαλύφθηκε ότι το Edoxaban έχει την ίδια ικανότητα να αποτρέπει τους θρόμβους αίματος με τη βαρφαρίνη.

Και ταυτόχρονα έχει σημαντικά χαμηλότερη πιθανότητα αιμορραγίας..

Η ιδιαιτερότητα της λήψης αυτών των φαρμάκων

Θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς, με σημαντική απόκλιση βάρους από τον κανόνα, με μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθένειες που σχετίζονται με ακατάλληλη λειτουργία του κυκλοφορικού συστήματος.

Ένα από τα χαρακτηριστικά πολλών από τα νεότερα αντιπηκτικά είναι η γρήγορη απόκρισή τους και ο γρήγορος χρόνος ημιζωής τους. Αυτό υποδηλώνει ότι πρέπει να είστε εξαιρετικά προσεκτικοί στην παρακολούθηση της αγωγής χάπι. Εφόσον ακόμη και η παράλειψη ενός χαπιού μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές.

Για αιμορραγία που εμφανίζεται ως αποτέλεσμα θεραπείας με ορισμένα αντιπηκτικά, υπάρχει μια συγκεκριμένη θεραπεία.

Για παράδειγμα, όταν αιμορραγεί λόγω του Rivaroxaban, στον ασθενή συνταγογραφείται συμπύκνωμα προθρομβίνης ή φρέσκο ​​παγωμένο πλάσμα. Σε περίπτωση απώλειας αίματος λόγω Dabigatran, αιμοκάθαρσης, ανασυνδυασμένου FVIIa.

συμπεράσματα

Η ανάπτυξη νέων αντιπηκτικών συνεχίζεται μέχρι σήμερα. Θέματα με αιμορραγικές παρενέργειες δεν έχουν ακόμη επιλυθεί.

Ακόμη και ορισμένα νέα φάρμακα απαιτούν παρακολούθηση.

Ο αριθμός των αντενδείξεων, αν και έχει μειωθεί, δεν εξαλείφεται πλήρως. Μερικά φάρμακα εξακολουθούν να είναι ελαφρώς τοξικά.

Επομένως, οι επιστήμονες συνεχίζουν να αναζητούν έναν καθολικό παράγοντα με υψηλή βιοδιαθεσιμότητα, έλλειψη ανοχής, απόλυτη ασφάλεια και πνευματική ρύθμιση του επιπέδου της προθρομβίνης στο αίμα, ανάλογα με άλλους παράγοντες που το επηρεάζουν..

Μια σημαντική πτυχή είναι η παρουσία αντίδοτου στο φάρμακο, εάν απαιτείται άμεση επέμβαση.

Ωστόσο, τα νέα ναρκωτικά, σε σύγκριση με τα φάρμακα του περασμένου αιώνα, έχουν πολύ αξιοσημείωτες θετικές διαφορές, οι οποίες μιλούν για το τιτανικό έργο των επιστημόνων.

Άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης

Αναστολείς θρομβίνης άμεσης δράσης. Τα φάρμακα αντιθρομβίνης ταξινομούνται ως άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (DITs) (ενεργούν απευθείας στο μόριο της θρομβίνης.

Οι άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης δρουν άμεσα στην ενεργή θρομβίνη και έτσι αναστέλλουν την επαγόμενη από θρομβίνη μεταφορά ινωδογόνου σε ινώδες.

Οι άμεσοι αναστολείς θρομβίνης (ιρουδίνη και μπιβαλιρουδίνη) δρουν τόσο στην ελεύθερη θρομβίνη όσο και στη δεσμευμένη με ινώδη θρομβίνη.

ΑΜΕΣΑ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΑ ΘΡΩΜΒΙΝΩΝ

Άμεσα αντιπηκτικά είναι εκείνα τα αντιθρομβωτικά φάρμακα που έχουν άμεση επίδραση στη δραστηριότητα των παραγόντων πήξης που κυκλοφορούν στο αίμα, σε αντίθεση με τα έμμεσα αντιπηκτικά, τα οποία αναστέλλουν τη σύνθεση προθρομβίνης και ορισμένων άλλων παραγόντων πήξης στο ήπαρ. Μία κοινή ιδιότητα των άμεσα χρησιμοποιούμενων άμεσων αντιπηκτικών είναι η ικανότητά τους να αναστέλλουν την ενζυματική δράση της θρομβίνης (ή του παράγοντα Pa), η οποία είναι γνωστό ότι παίζει βασικό ρόλο στο σχηματισμό θρόμβων. Επομένως, σύμφωνα με τον κύριο μηχανισμό αντιθρομβωτικής δράσης, όλα τα άμεσα αντιπηκτικά μπορούν να θεωρηθούν ως αναστολείς της θρομβίνης..

Ταξινόμηση των άμεσων αντιπηκτικών

Υπάρχουν δύο κύριες ομάδες άμεσων αντιπηκτικών, ανάλογα με το πώς αναστέλλουν τη δραστηριότητα της θρομβίνης. Η πρώτη ομάδα περιλαμβάνει ηπαρίνη, τα παράγωγά της και μερικές άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες (ηπαράνη και δερματάνη), οι οποίες είναι ικανές να αναστέλλουν τη δράση της θρομβίνης μόνο παρουσία συμπαράγοντων πλάσματος, ειδικά αντιθρομβίνης III. Αυτοί είναι οι επονομαζόμενοι αναστολείς της θρομβίνης που εξαρτώνται από την αντιθρομβίνη III ή, με άλλα λόγια, έμμεσοι αναστολείς της θρομβίνης..

Μια άλλη ομάδα άμεσων αντιπηκτικών είναι η ιρουδίνη, τα συνθετικά ανάλογα (girugen, hirulog, κ.λπ.) και ορισμένα ολιγοπεπτίδια (RRASK, argatroban, κ.λπ.), τα οποία εξουδετερώνουν τη θρομβίνη συνδέοντας απευθείας στο ενεργό της κέντρο. Αυτή η ομάδα άμεσων αντιπηκτικών ονομάζεται ανεξάρτητοι αναστολείς θρομβίνης αντιθρομβίνης III ή άμεσοι (επιλεκτικοί, ειδικοί) αναστολείς θρομβίνης..

Έτσι, σύμφωνα με τις σύγχρονες έννοιες, υπάρχουν δύο ομάδες αντιπηκτικών άμεσης δράσης ή αναστολείς της θρομβίνης, οι οποίες διαφέρουν στον μηχανισμό δράσης τους:

1) εξαρτάται από την αντιθρομβίνη III και 2) ανεξάρτητα από την αντιθρομβίνη III (Πίνακας 1).

Πίνακας 1. Ταξινόμηση των άμεσων αντιπηκτικών

Ι. Εξαρτώμενοι αναστολείς θρομβίνης από αντιθρομβίνη III

Συμβατική (τυπική, μη κλασματοποιημένη) ηπαρίνη Ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (κλασματοποιημένες):

dalteparin (fragmin, tedelparin)

ενοξαπαρίνη (κλεξάνιο, lovenox) κ.λπ..

Heparinoid danaparoid (lomoparin, organaran) κ.λπ..

ΙΙ. Ανεξάρτητοι αναστολείς θρομβίνης αντιθρομβίνης III

Χιρουδίνη (μητρική και ανασυνδυασμένη)

RRASK (ϋ-enαινυλαλανίνη-1-προπυλ-1-αργινυλ-χλωρομεθυλ κετόνη)

Όσον αφορά τη χημική δομή, οι εξαρτώμενοι από την αντιθρομβίνη III αναστολείς της θρομβίνης είναι οι γλυκοζαμινογλυκάνες, δηλ. είναι φυσικοί θειωμένοι βλεννοπολυσακχαρίτες, οι οποίοι είναι ιδιαίτερα άφθονοι στους πνεύμονες, τα έντερα και το συκώτι των ζώων. Οι κύριες γλυκοζαμινογλυκάνες είναι ηπαρίνη, θειική ηπαράνη, θειική δερματάνη,

lnlooitins A και C, keratans. Οι αντιθρομβωτικές ιδιότητες κατέχονται μόνο από την ηπαρίνη, την ηπαράνη και τη δερματάνη, οι οποίες είναι οι μόνες γλυκοζαμινογλυκάνες που περιέχουν όχι μόνο γλυκουρονικό, αλλά και ιδουρονικό οξύ. Ούτε οι χονδροϊτίνες ούτε οι κεράτες παρουσιάζουν σημαντική αντιπηκτική δράση.

Έχει αποδειχθεί ότι η σοβαρότητα της αντιθρομβωτικής δράσης των γλυκοζαμινογλυκανών εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τρεις παράγοντες: την περιεκτικότητα του ιδουρονικού οξέος όπως η εξωσαμίνη (γλυκοζαμίνη ή γαλακτοζαμίνη) και το μοριακό βάρος. Η πιο δραστική από τις γλυκοζαμινογλυκάνες είναι η ηπαρίνη, στην οποία περισσότερο από το 90% όλων των υπολειμμάτων ουρονικού οξέος αντιπροσωπεύονται από ιδουρονικό οξύ σε συνδυασμό με γλυκοζαμίνη. Το γλυκουρονικό οξύ (70-80%), σε συνδυασμό με γλυκοζαμίνη, κυριαρχεί στην ηπαράνη. Η αντιπηκτική δράση της θειικής ηπαράνης, όπως η ηπαρίνη, εξαρτάται από την παρουσία αντιθρομβίνης III στο πλάσμα του αίματος, αλλά η σοβαρότητα αυτής της επίδρασης είναι πολύ μικρότερη από αυτήν της ηπαρίνης. Αν και η ηπαράνη δεν χρησιμοποιείται στην κλινική πρακτική, είναι απαραίτητο να γνωρίζουμε τις φυσικοχημικές ιδιότητές της, καθώς είναι το κύριο συστατικό του χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινινοειδούς και δαπαροειδούς, που κατασκευάζεται από την εταιρεία "Organon" (Ολλανδία).

Στη δερματάνη, το κυρίαρχο ουρονικό οξύ είναι το ιδουρονικό οξύ (90-95%), ωστόσο, η εξαζαμίνη σε αυτό (σε αντίθεση με την ηπαρίνη και την ηπαράνη) δεν αντιπροσωπεύεται από τη γλυκοζαμίνη, αλλά από τη γαλακτοζαμίνη. Το μοριακό βάρος της θειικής δερματάνης είναι μεγαλύτερο από αυτό της ηπαρίνης και είναι περίπου 25.000 daltons (D). Αυτές οι φυσικοχημικές ιδιότητες της δερματάνης, προφανώς, εξηγούν τις ιδιαιτερότητες του μηχανισμού της αντιθρομβωτικής δράσης του. Ως αντιπηκτικό, η δερματάνη είναι περισσότερο από 70 φορές ασθενέστερη από την ηπαρίνη σε σύγκριση με την επίδρασή της στον ενεργοποιημένο μερικό χρόνο θρομβοπλαστίνης (APTT). Ωστόσο, σε αντίθεση με την ηπαρίνη, η δερματάνη απενεργοποιεί μόνο τη θρομβίνη, αλλά όχι τον παράγοντα Xa, και η δραστικότητα της αντιθρομβίνης εξαρτάται από την παρουσία του συμπαράγοντα ηπαρίνης II και όχι από την αντιθρομβίνη III. Επιπλέον, η δερματάνη έχει τη μοναδική ικανότητα να αναστέλλει το σχηματισμό θρομβίνης και όχι μόνο να την απενεργοποιεί, όπως κάνουν η ηπαρίνη ή η ηπαράνη. Το ενδιαφέρον για τη μελέτη της δερματάνης οφείλεται κυρίως σε δύο περιστάσεις. Πρώτον, πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι όταν χορηγείται στην ίδια αντιπηκτική δόση, η δερματάνη είναι πολύ λιγότερο πιθανό από την ηπαρίνη να προκαλέσει αιμορραγικές επιπλοκές. Δεύτερον, η θειική δερματάνη είναι ένα από τα συστατικά ενός πολλά υποσχόμενου αντιθρομβωτικού φαρμάκου, της σουλοδεξίδης, που κατασκευάζεται από την Alfa Wassermann (Ιταλία).

Στη βιβλιογραφία, οι γλυκοζαμινογλυκάνες με αντιπηκτικές ιδιότητες που διαφέρουν από την ηπαρίνη - θειική ηπαράνη και θειική δερματάνη - μερικές φορές ονομάζονται ηπαρινοειδή.

Επί του παρόντος, μεταξύ των εξαρτώμενων από την αντιθρομβίνη III αναστολέων θρομβίνης, συμβατικές (τυπικές, μη κλασματοποιημένες) ηπαρίνες, χαμηλού μοριακού βάρους (κλασματοποιημένες) ηπαρίνες (ενοξυπαρίνη, φραξιπαρίνη, δαλτεπαρίνη κ.λπ.), τα χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρινινοειδές και δαπαροειδές χρησιμοποιούνται ως αντιθρομβωτικά..

Ηπαρίνη

Η ηπαρίνη ανακαλύφθηκε από τον Αμερικανό φοιτητή ιατρικής J. McLean το 1916. Πρόκειται για μια γλυκοζαμινογλυκάνη που αποτελείται από διάφορες αλυσίδες θειωμένων βλεννοπολυσακχαριτών διαφόρων μηκών και μοριακών βαρών. Το μοριακό βάρος των μεμονωμένων κλασμάτων των εμπορικών παρασκευασμάτων ηπαρίνης ποικίλλει ευρέως - από 3.000 έως 40.000 D, κατά μέσο όρο περίπου 15.000 D.

Η ηπαρίνη παράγεται κυρίως από ιστιοκύτταρα (ιστιοκύτταρα) που βρίσκονται σε όλους τους ιστούς του σώματος:

Η υψηλότερη συγκέντρωσή του βρίσκεται στους πνεύμονες, τα έντερα και το ήπαρ. Για κλινική χρήση, η ηπαρίνη λαμβάνεται από τη βλεννογόνο μεμβράνη του χοίρου και τους πνεύμονες των βοοειδών (βοοειδή). Ορισμένες διαφορές στη βιολογική δραστικότητα των παρασκευασμάτων ηπαρίνης χοίρου και βοοειδών διαπιστώθηκαν. Απαιτείται περισσότερη θειική πρωταμίνη για την εξουδετέρωση της ηπαρίνης των βοοειδών, πιθανώς επειδή αυτό το φάρμακο περιέχει περισσότερες χονδροϊτίνες από την ηπαρίνη από τον εντερικό βλεννογόνο του χοίρου. Η επίδραση της ηπαρίνης χοίρου στην απενεργοποίηση του παράγοντα Xa είναι πιο έντονη και μεγαλύτερη από αυτήν της ηπαρίνης των βοοειδών. Επιπλέον, τα φάρμακα προέλευσης χοίρου φαίνεται να προκαλούν την ανάπτυξη θρομβοκυτταροπενίας λιγότερο συχνά από τα φάρμακα βοοειδούς προέλευσης (σύμφωνα με συνοπτικά δεδομένα, σε 5,8 και 15,6% των ασθενών, αντίστοιχα).

Υπάρχουν διάφορα άλατα ηπαρίνης (νάτριο, ασβέστιο, κάλιο, μαγνήσιο, βάριο). Τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα είναι τα άλατα νατρίου και ασβεστίου της ηπαρίνης. Με βάση τα αποτελέσματα αρκετών μελετών, μπορεί να θεωρηθεί ότι η κλινική αποτελεσματικότητα αυτών των δύο αλάτων ηπαρίνης είναι πρακτικά η ίδια, ωστόσο, τα αιματώματα στην περιοχή της χορήγησης φαρμάκου, σύμφωνα με ορισμένα δεδομένα, παρατηρούνται σε 3,6% των περιπτώσεων με τη χρήση άλατος νατρίου ηπαρίνης και σε 4,5% με την εισαγωγή το άλας ασβεστίου.

Λόγω του γεγονότος ότι τα εμπορικά παρασκευάσματα της συμβατικής ηπαρίνης διαφέρουν ως προς την προέλευση, τον βαθμό καθαρισμού και το περιεχόμενο, το νερό, οι δόσεις τους πρέπει να εκφράζονται όχι σε χιλιοστόγραμμα, αλλά σε διεθνείς μονάδες (U).

Ο μηχανισμός της αντιπηκτικής δράσης της ηπαρίνης μελετάται καλά και συνίσταται στην αναστολή της δραστικότητας της θρομβίνης, η οποία καταλύει τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες και μερικές άλλες αντιδράσεις στο αιμοστατικό σύστημα. Το 1939 οι K. Brinkhous et al. έδειξε ότι η αντιθρομβίνη δραστικότητα της ηπαρίνης εξαρτάται από την παρουσία μιας πρωτεΐνης πλάσματος, που παλαιότερα ονομαζόταν "συμπαράγοντας ηπαρίνης", και τώρα - "αντιθρομβίνη III". Η αντιθρομβίνη III είναι μια α-2-σφαιρίνη με μοριακό βάρος 65.000 D, συντίθεται στο ήπαρ και υπάρχει σε περίσσεια στο πλάσμα του αίματος. Όταν η ηπαρίνη συνδέεται με την αντιθρομβίνη III, συμβατικές αλλαγές συμβαίνουν στο τελευταίο μόριο, το οποίο της επιτρέπει να συνδέεται γρήγορα με το ενεργό κέντρο θρομβίνης και άλλων πρωτεασών σερίνης (παράγοντες IXa, Xa, XIa και CPa πήξη, καλλικρεΐνη και πλασμίνη). Έτσι, η ηπαρίνη αναστέλλει το σχηματισμό θρόμβου, συμβάλλοντας στην απενεργοποίηση της θρομβίνης από τον φυσιολογικό αναστολέα της αντιθρομβίνης III. Έτσι, αποδείχθηκε ότι παρουσία ηπαρίνης, η απενεργοποίηση της θρομβίνης από την αντιθρομβίνη III επιταχύνεται κατά περίπου 1000 φορές.

Πρόσφατα, ένας δεύτερος εξαρτώμενος από την ηπαρίνη αναστολέας θρομβίνης, διακριτός από την αντιθρομβίνη III, έχει αναγνωριστεί ως «συμπαράγοντας ηπαρίνης II». Ο συμπαράγοντας II της ηπαρίνης είναι λιγότερο σημαντικός για την αντιπηκτική δράση της ηπαρίνης, καθώς εξουδετερώνει τη θρομβίνη μόνο σε υψηλές συγκεντρώσεις ηπαρίνης στο πλάσμα.

Μεταξύ των ενζύμων του συστήματος πήξης του αίματος, τα πιο ευαίσθητα στην απενεργοποίηση από το σύμπλοκο ηπαρίνης-αντιθρομβίνης III είναι η θρομβίνη (δηλ. Ο παράγοντας IIa) και ο παράγοντας Xa. Διαφορετικά κλάσματα ηπαρίνης έχουν διαφορετικές βιολογικές δράσεις. Ενώ τα κλάσματα ηπαρίνης υψηλού μοριακού βάρους αναστέλλουν τη δραστικότητα τόσο της θρομβίνης όσο και του παράγοντα Xa στον ίδιο βαθμό, τα κλάσματα χαμηλού μοριακού βάρους (μοριακό βάρος μικρότερο από 7000 D) είναι ικανά να εξουδετερώσουν μόνο τον παράγοντα Xa.

Εκτός από την απενεργοποίηση της θρομβίνης και άλλων πρωτεασών σερίνης, η ηπαρίνη έχει υπολιπιδαιμική δράση, αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετανάστευση των ενδοθηλιακών και λείων μυϊκών κυττάρων του αγγειακού τοιχώματος. Η υπολιπιδαιμική επίδραση της ηπαρίνης σχετίζεται με την ικανότητά της να ενεργοποιεί λιποπρωτεϊνική λιπάση, ένα ένζυμο που υδρολύει τα τριγλυκερίδια που αποτελούν μέρος χυλομικρών και λιποπρωτεϊνών πολύ χαμηλής πυκνότητας. Με την καταστολή του πολλαπλασιασμού και της μετανάστευσης των κυττάρων λείου μυός, η ηπαρίνη μπορεί δυνητικά να επιβραδύνει την πρόοδο των αθηροσκληρωτικών βλαβών, δηλ. με παρατεταμένη χρήση, έχουν αντιαθηρογόνο δράση.

Η επίδραση της ηπαρίνης στη συσσώρευση αιμοπεταλίων είναι αμφιλεγόμενη. Αφενός, απενεργοποιώντας τη θρομβίνη, μπορεί να μειώσει ή να αποτρέψει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων. Από την άλλη πλευρά, η ηπαρίνη είναι σε θέση να ενισχύσει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από άλλους επαγωγείς (εκτός από τη θρομβίνη) και αυτή η ιδιότητα εξαρτάται σε κάποιο βαθμό από το μοριακό βάρος - η ικανότητα επαγωγής συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων είναι λιγότερο έντονη σε κλάσματα ηπαρίνης με βραχείες αλυσίδες βλεννοπολυσακχαριτών και χαμηλού μοριακού βάρους Πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι ότι τα κλάσματα ηπαρίνης υψηλού μοριακού βάρους έχουν δύο ενεργές θέσεις: μία για σύνδεση με αντιθρομβίνη III, η άλλη δραστική με τη μεμβράνη αιμοπεταλίων, ενώ τα κλάσματα χαμηλού μοριακού βάρους της έχουν μόνο μία συγγένεια θέσης σύνδεσης για την αντιθρομβίνη III.

Στη δεκαετία του 1980, οι αναφορές άρχισαν να εμφανίζονται ότι η ηπαρίνη θα μπορούσε να βελτιώσει την κυκλοφορία παράπλευρων σε ζώα με ισχαιμία του μυοκαρδίου. Η ίδια επίδραση στην παράπλευρη κυκλοφορία ασκείται από την παρατεταμένη ισχαιμία του μυοκαρδίου, η οποία στα ζώα προκαλείται από μερική απολίνωση της στεφανιαίας αρτηρίας, και στους ανθρώπους μπορεί να αναπαραχθεί με τη βοήθεια επαναλαμβανόμενων σωματικών ασκήσεων..

Έχει αποδειχθεί η συνέργεια της δράσης της ηπαρίνης και της ισχαιμίας του μυοκαρδίου στην ανάπτυξη παράπλευρης κυκλοφορίας σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο με σταθερή άσκηση στηθάγχης. Ωστόσο, μέχρι πρόσφατα, το αντι-ισχαιμικό αποτέλεσμα της μακροχρόνιας θεραπείας με ηπαρίνη δεν χρησιμοποιήθηκε πρακτικά στη θεραπεία της σταθερής στηθάγχης κατά την άσκηση, καθώς για να επιτευχθεί κλινικό αποτέλεσμα, η συνήθης ηπαρίνη έπρεπε να χορηγηθεί αρκετές φορές την ημέρα για αρκετές εβδομάδες..

Και μόνο με την εμφάνιση ηπαρινών χαμηλού μοριακού βάρους, οι οποίες μπορούν να χορηγηθούν μία φορά την ημέρα, κατέστη δυνατό να αποδειχθεί ότι η θεραπεία με ηπαρίνη και οι σωματικές ασκήσεις έχουν συνεργιστική επίδραση στην παράλληλη κυκλοφορία στον άνθρωπο. Η υπολιπιδαιμική επίδραση της ηπαρίνης έχει καταστεί δυνατό να χρησιμοποιηθεί στην κλινική πρακτική για τη θεραπεία της στεφανιαίας νόσου και άλλων κλινικών μορφών αθηροσκλήρωσης λόγω της ανάπτυξης αντιθρομβωτικού φαρμάκου της σειράς ηπαρίνης, της σουλοδεξίδης, η οποία, σε αντίθεση με άλλα ηπαρίνες και ηπαρινοειδή, μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα για μεγάλο χρονικό διάστημα.

Για πολλά χρόνια, πιστεύεται ότι η ηπαρίνη και άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες δεν απορροφώνται στο γαστρεντερικό σωλήνα, καθώς δεν παρατηρήθηκαν αξιοσημείωτες αλλαγές στις παραμέτρους του συστήματος πήξης του αίματος σε ζώα ακόμη και μετά τη χορήγηση μεγάλων δόσεων συμβατικής ηπαρίνης από το στόμα. Στη δεκαετία του 1980, διαπιστώθηκε ότι τόσο η ηπαρίνη όσο και άλλες γλυκοζαμινογλυκάνες απορροφώνται αρκετά καλά στο στομάχι και τα έντερα, με την απορρόφηση των γλυκοζαμινογλυκανών. είναι μια παθητική διαδικασία. Ένα άλλο πράγμα είναι ότι κατά τη διαδικασία απορρόφησης της ηπαρίνης όταν έρχεται σε επαφή με τη βλεννογόνο μεμβράνη του γαστρεντερικού σωλήνα, ένα σημαντικό μέρος της απορροφούμενης δόσης του φαρμάκου αφαιρείται εν μέρει. Ως αποτέλεσμα της μερικής αποθείωσης της ηπαρίνης στο γαστρεντερικό σωλήνα, η αντιπηκτική της δράση μειώνεται. Αλλά το πιο σημαντικό, η αποθειωμένη ηπαρίνη χάνει τη συγγένεια της για τις μεμβράνες των ενδοθηλιακών κυττάρων και το μεγαλύτερο μέρος της παραμένει στην κυκλοφορία του αίματος. Η ηπαρίνη που κυκλοφορεί στο αίμα συλλαμβάνεται εύκολα από το ήπαρ, όπου καταστρέφεται από τη δράση της ηπαρινάσης και εκκρίνεται μερικώς από τα νεφρά σε αμετάβλητη ή αποπολυμερισμένη μορφή. Έτσι, όταν λαμβάνετε ηπαρίνη συνηθισμένου ή χαμηλού μοριακού βάρους, ως αποτέλεσμα μερικής αποθείωσης, η αντιθρομβωτική της δράση μειώνεται και η απομάκρυνσή της από το σώμα επιταχύνεται σημαντικά. Ως εκ τούτου, η στοματική θεραπεία με ηπαρίνη απαιτούσε τη δημιουργία μιας ειδικής φαρμακευτικής μορφής ηπαρίνης, η οποία θα επιταχύνει την απορρόφησή της και έτσι θα μειώσει τον βαθμό αποθείωσης. Τέτοιες δοσολογικές μορφές ηπαρίνης για χορήγηση από το στόμα στη δεκαετία του '80 -90 δημιουργήθηκαν στις ΗΠΑ, την Ιαπωνία, τη Γερμανία και την Ιταλία, αλλά για άγνωστους λόγους μόνο το φάρμακο sulodexide βρήκε κλινική χρήση.

Παρά την εμφάνιση διαφόρων τιτλομβωτικών φαρμάκων τα τελευταία χρόνια, ο τομέας της κλινικής εμπλοκής της συμβατικής ηπαρίνης παραμένει αρκετά ευρύς: πρόληψη και θεραπεία βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων, θεραπεία οξείας ΡΕ, ασταθής στηθάγχη, οξεία ΜΙ, περιφερική θρόμβωση, ισχαιμικό (θρομβοεμβολικό) εγκεφαλικό επεισόδιο και άλλα ασθένειες και καταστάσεις. Για προφυλακτικούς σκοπούς, η ηπαρίνη χρησιμοποιείται ευρέως σε ορθοπεδικούς, χειρουργικούς, νευρολογικούς και θεραπευτικούς ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εμφάνισης βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης των κάτω άκρων (και ως εκ τούτου πνευμονικής εμβολής), σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, καθώς και κατά τη διάρκεια χειρουργικών επεμβάσεων με μηχανή καρδιάς-πνεύμονα ( Πίνακας 7).

Για θεραπευτικούς σκοπούς, η θεραπεία με ηπαρίνη χρησιμοποιείται συνήθως όταν η θρομβολυτική θεραπεία είναι αναποτελεσματική (για παράδειγμα, σε ασταθή στηθάγχη) ή δεν είναι διαθέσιμη.

Επί του παρόντος, υπάρχουν τρεις τρόποι συνταγογράφησης συμβατικής ηπαρίνης: 1) υποδόρια. 2) ενδοφλέβια διαλείπουσα? 3) ενδοφλέβια συνεχής.

Η υποδόρια χορήγηση ηπαρίνης σε μικρές έως μεσαίες δόσεις χρησιμοποιείται συνήθως προφυλακτικά. Μικρές δόσεις ηπαρίνης (10.000-15.000 U / ημέρα) συνταγογραφούνται για την πρόληψη της θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων και, κατά συνέπεια, των θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με γενικό χειρουργικό προφίλ. Η πρώτη δόση ηπαρίνης (5000 IU) χορηγείται 2 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση και στη συνέχεια συνταγογραφείται 5000 IU κάθε 8 ή 12 ώρες για περίοδο έως 7 ημερών και είναι επιθυμητό να καταγράφονται οι πρώτες 2 ημέρες από την αρχή της πλήρους αποκατάστασης της κινητικής δραστηριότητας του ασθενούς. Μερικοί χειρουργοί περιορίζονται στην υποδόρια ένεση 3500 IU ηπαρίνης 3 φορές την ημέρα. Δεν απαιτείται παρακολούθηση της θεραπείας με χαμηλές δόσεις ηπαρίνης, εκτός εάν ο ασθενής έχει ενδείξεις ιστορικού αιμορραγικής διάθεσης.

Πίνακας 2 Κύριες ενδείξεις για τη συνταγογράφηση ηπαρίνης στην καρδιολογία

1. Οξεία ΡΕ (θεραπεία)

2. Ασταθής στηθάγχη (θεραπεία)

3. Βαθιά φλεβική θρόμβωση των κάτω άκρων (πρόληψη και θεραπεία)

4. Οξεία ΜΙ (προσθήκη στη θρομβολυτική θεραπεία, πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς υψηλού κινδύνου)

5. Στεφανιαία αγγειοπλαστική με μπαλόνι (πρόληψη της επανέγκρισης στις πρώτες ώρες ή ημέρες)

6. Παροδική παραβίαση της εγκεφαλικής κυκλοφορίας (θεραπεία σε περίπτωση αναποτελεσματικότητας της ασπιρίνης και άλλων φαρμάκων)

7. Οξύ θρομβοεμβολικό εγκεφαλικό επεισόδιο καρδιογενετικής προέλευσης (θεραπεία, για παράδειγμα, ασθενών με κολπική μαρμαρυγή ή προσθετικές καρδιακές βαλβίδες)

8. Άλλη αρτηριακή και φλεβική θρόμβωση (θεραπεία και πρόληψη)

Η υποδόρια χορήγηση μεσαίων δόσεων ηπαρίνης (10.000-15.000 U κάθε 12 ώρες ή 7.000-10.000 U κάθε 8-10 ημέρες υπό τον έλεγχο του ΑΡΤΤ χρησιμοποιείται συνήθως για προφυλακτικούς σκοπούς σε ορθοπεδικούς, γυναικολογικούς ή ουρολογικούς ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Μεσαίες δόσεις ηπαρίνης συνταγογραφούνται σε αυτούς τους ασθενείς μετά από χειρουργική επέμβαση, ωστόσο, ορισμένοι χειρουργοί συνιστούν την ένεση 5000 μονάδων του φαρμάκου υποδορίως 2 ώρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Προκειμένου να αποφευχθούν οι θρομβοεμβολικές επιπλοκές, οι μέσες δόσεις ηπαρίνης συνταγογραφούνται με τη μορφή 3-10 ημερών μετά από φλεβική θρόμβωση ή στην οξεία περίοδο του ΜΙ.

Τα αποτελέσματα των πρόσφατα ολοκληρωμένων μελετών δεν αποκλείουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας με ηπαρίνη με τη μορφή υποδόριων ενέσεων υπό τον έλεγχο του ΑΡΤΤ σε ασταθή στηθάγχη και θρόμβωση βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Έτσι, οι D. Hirsch et αϊ (1996) χρησιμοποίησαν υποδόριες ενέσεις συμβατικής ηπαρίνης για την αρχική θεραπεία θρόμβωσης βαθιάς φλέβας των κάτω άκρων. Η πρώτη δόση ηπαρίνης ήταν 500 U / kg ημερησίως με τη μορφή 3 ενέσεων (167 KD / kg το καθένα) με ένα διάστημα 8 ωρών. Οι ενέσεις ηπαρίνης έγιναν στις 6-14 και 22 ώρες, η δειγματοληψία αίματος για τον προσδιορισμό του ΑΡΤΤ ήταν στο μέσο του διαστήματος της ενδιάμεσης δόσης, δηλαδή. μι. στις 2, 10 και 18 ώρες. Για να επιλέξετε τη δόση της ηπαρίνης, ανάλογα με την τιμή του APTT, χρησιμοποιήθηκε το ονοματογράφημα που φαίνεται στον Πίνακα 1. 3.

Πίνακας 3. Νομογράφημα για υποδόρια θεραπεία ηπαρίνης

Αναπαράσταση:
GlaxoSmithKline

Συνθετικός εκλεκτικός αναστολέας του ενεργοποιημένου παράγοντα X (Xa). Η αντιθρομβωτική δραστικότητα προκύπτει από την επιλεκτική αναστολή του παράγοντα Χα που προκαλείται από την αντιθρομβίνη III. Επιλεκτικά δεσμευμένο στην αντιθρομβίνη III, το νατριούχο fondaparinux ενισχύει (περίπου 300 φορές) την αρχική εξουδετέρωση του παράγοντα Xa από την αντιθρομβίνη III (ATIII). Η εξουδετέρωση του παράγοντα Xa διακόπτει την αλυσίδα πήξης και αναστέλλει τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και το σχηματισμό θρόμβου. Το Fondaparinux sodium δεν απενεργοποιεί τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας IIa) και δεν επηρεάζει τα αιμοπετάλια.

Όταν χρησιμοποιείται σε δόση 2,5 mg, το Arixtra δεν επηρεάζει τα αποτελέσματα των συμβατικών δοκιμών πήξης όπως APTT, ενεργοποιημένο χρόνο πήξης (ABC) ή χρόνο προθρομβίνης / INR στο πλάσμα, ούτε στον χρόνο αιμορραγίας ή στην ινωδολυτική δραστηριότητα.

Το Fondaparinux δεν αντιδρά διασταυρούμενα με τον ορό ασθενών με θρομβοπενία II που προκαλείται από ηπαρίνη.

Η φαρμακοδυναμική / φαρμακοκινητική του fondaparinux καθορίζεται από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα, που εκφράζονται μέσω της δράσης κατά του παράγοντα κατά του Xa. Για την αξιολόγηση βαθμονόμησης της δράσης κατά του Xa, μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο το fondaparinux · το διεθνές πρότυπο για ηπαρίνη ή χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες δεν είναι κατάλληλο για αυτό. Το αποτέλεσμα αυτής της βαθμονόμησης είναι η έκφραση της συγκέντρωσης του fondaparinux σε mg βαθμονόμησης fondaparinux / l.

Μετά την υποδόρια χορήγηση, το fondaparinux sodium απορροφάται πλήρως και γρήγορα από το σημείο της ένεσης (απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα 100%). Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση του φαρμάκου σε δόση 2,5 mg σε νέους υγιείς εθελοντές CΜέγιστη στο πλάσμα του αίματος επιτεύχθηκε 2 ώρες μετά τη χορήγηση και κατά μέσο όρο 0,34 mg / l. Συγκεντρώσεις στο πλάσμα που είναι οι μισές από τις παραπάνω C.Μέγιστη, επιτεύχθηκαν 25 λεπτά μετά τη χορήγηση.

Σε υγιείς ηλικιωμένους, η φαρμακοκινητική του fondaparinux είναι γραμμική στο εύρος δόσεων των 2-8 mg s / c. Όταν χορηγείται 1 ώρα / ημέρα Cδδ επιτυγχάνεται μετά από 3-4 ημέρες, ενώ το CΜέγιστη και η AUC αυξήθηκε 1,3 φορές.

Οι μέσες φαρμακοκινητικές παράμετροι του fondaparinux σε ισορροπία σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης στην άρθρωση του ισχίου και έλαβαν Arixtra σε δόση 2,5 mg / ημέρα ήταν: CΜέγιστη - 0,39 mg / l (31%), ΤΜέγιστη - 2,8 ώρες (18%) και Cελάχ - 0,14 mg / L (56%).

Σε ηλικιωμένους που υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση για κάταγμα της άρθρωσης του ισχίου και έλαβαν Arixtra σε δόση 2,5 mg / ημέρα, η συγκέντρωση του fondaparinux στην κατάσταση ισορροπίας ήταν: Cδδ μέγιστο - 0,50 mg / l (32%), Cδδ ελάχιστο - 0,19 mg / l (58%).

Σε ασθενείς με συμπτώματα θρόμβωσης βαθιάς φλέβας ή πνευμονικής εμβολής, η δόση του Arixtra προσαρμόστηκε ανάλογα με το σωματικό βάρος: με σωματικό βάρος μικρότερο από 50 kg, χορηγήθηκε δόση 5 mg, με σωματικό βάρος 50-100 mg - 7,5 mg, με σωματικό βάρος άνω των 100 kg - 10 mg. Αυτή η προσαρμογή της δόσης παρείχε παρόμοιο CΜέγιστη και Γελάχ σε όλες τις ομάδες βάρους.

Σε υγιείς ενήλικες, μετά από υποδόρια ή ενδοφλέβια χορήγηση, το fondaparinux κατανέμεται με τέτοιο τρόπο ώστε το μεγαλύτερο μέρος του να είναι στο αίμα και μόνο ένας μικρός όγκος βρίσκεται στο ενδοφλέβιο υγρό. Βρε είναι 7-11 λίτρα. In vitro, το fondaparinux σε υψηλό βαθμό (τουλάχιστον 94%) συνδέεται ειδικά με την πρωτεΐνη ATIII. Η δέσμευση του fondaparinux με άλλες πρωτεΐνες του πλάσματος (συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα IV των αιμοπεταλίων και των ερυθροκυττάρων) είναι αμελητέα.

Μεταβολισμός
Ο in vivo μεταβολισμός του fondaparinux δεν έχει μελετηθεί επειδή Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα.

Απόσυρση
Το Fondaparinux απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά αμετάβλητα. Σε υγιείς ανθρώπους, το 64-77% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα εντός 72 ωρών1/2 είναι περίπου 17 ώρες σε νεαρά υγιή άτομα και περίπου 21 ώρες σε ηλικιωμένα υγιή άτομα. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η μέση κάθαρση του fondaparinux είναι 7,82 ml / min..

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, το fondaparinux αποβάλλεται πιο αργά επειδή απεκκρίνεται κυρίως από τα νεφρά αμετάβλητα. Σε ασθενείς που έλαβαν προφυλακτική θεραπεία μετά από χειρουργική επέμβαση για κάταγμα της άρθρωσης του ισχίου ή για αντικατάσταση ισχίου, η συνολική κάθαρση του fondaparinux είναι 25% χαμηλότερη σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CC 50-80 ml / min), 40% χαμηλότερη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CC 30-50 ml / min) και 55% χαμηλότερο σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CC λιγότερο από 30 ml / min), σε σύγκριση με αυτούς σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Τελικές τιμές Τ1/2 σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας μέτριου βαθμού 29 ωρών, σοβαρού βαθμού - 72 ωρών.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τη χρήση του νατρίου fondaparinux σε παιδιά και εφήβους κάτω των 17 ετών.

Σε ασθενείς άνω των 75 ετών, η αποβολή του fondaparinux επιβραδύνεται. Όταν το fondaparinux χορηγήθηκε σε δόση 2,5 mg για προφυλακτικούς σκοπούς μετά από χειρουργική επέμβαση για κάταγμα της άρθρωσης του ισχίου ή για αντικατάσταση ισχίου, η συνολική κάθαρση του fondaparinux ήταν περίπου 25% χαμηλότερη σε ασθενείς άνω των 75 ετών σε σύγκριση με ασθενείς ηλικίας κάτω των 65 ετών. Παρόμοια σχέση μεταξύ κάθαρσης fondaparinux και ηλικίας παρατηρήθηκε σε ασθενείς με θρόμβωση βαθιάς φλέβας..

Κατά την προσαρμογή της δόσης σύμφωνα με το σωματικό βάρος, δεν βρέθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική ανάλογα με το φύλο.

Δεν έχουν προγραμματιστεί μελέτες φαρμακοκινητικών διαφορών σε φυλετικά άτομα. Ωστόσο, οι δοκιμές που διεξήχθησαν με υγιή άτομα ασιατικής καταγωγής (Ιαπωνία) δεν αποκάλυψαν διαφορές στο φαρμακοκινητικό προφίλ σε σύγκριση με αυτό σε υγιή άτομα της φυλής του Καυκάσου. Δεν υπήρχαν διαφορές στην κάθαρση φαρμάκων μεταξύ των ασθενών Europioid και Negroid που υποβλήθηκαν σε ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση..
Δεν έχει μελετηθεί η φαρμακοκινητική του νατρίου fondaparinux σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με βάρος μικρότερο από 50 kg, η συνολική κάθαρση του fondaparinux μειώνεται κατά περίπου 30%.

- πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεγάλες ορθοπεδικές χειρουργικές επεμβάσεις στα κάτω άκρα (συμπεριλαμβανομένων καταγμάτων της άρθρωσης του ισχίου, συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας προφύλαξης κατά τη μετεγχειρητική περίοδο · χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος · χειρουργική αντικατάσταση ισχίου) ·

- πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς που υποβάλλονται σε κοιλιακή χειρουργική επέμβαση και που έχουν κινδύνους θρομβοεμβολικών επιπλοκών,

- πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο τέτοιων επιπλοκών, για τους οποίους ενδείκνυται παρατεταμένη ανάπαυση στο κρεβάτι κατά την οξεία φάση της νόσου.

- θεραπεία οξείας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας.

- θεραπεία της οξείας πνευμονικής εμβολής ·

- θεραπεία του οξέος στεφανιαίου συνδρόμου, η εκδήλωση του οποίου είναι ασταθής στηθάγχη ή έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς αύξηση του τμήματος ST. προκειμένου να αποφευχθεί ο καρδιαγγειακός θάνατος, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή η ανθεκτική ισχαιμία.

- έμφραγμα του μυοκαρδίου με αύξηση του τμήματος ST προκειμένου να αποφευχθεί ο θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου σε ασθενείς που έλαβαν θρομβολυτική θεραπεία ή σε ασθενείς που δεν έλαβαν αρχικά θεραπεία επαναδιάχυσης.

Εισαγωγή P / c. Το φάρμακο εγχύεται εναλλάξ στα αριστερά και δεξιά εμπρόσθια και αριστερά και δεξιά οπίσθια κοιλιακά τοιχώματα. Για να αποφύγετε την απώλεια φαρμάκου, μην αφαιρείτε τις φυσαλίδες αέρα από την προγεμισμένη σύριγγα πριν από την ένεση. Η βελόνα πρέπει να εισαχθεί σε όλο το μήκος κάθετα στην πτυχή του δέρματος μεταξύ του αντίχειρα και του δείκτη. η πτυχή του δέρματος δεν είναι κλειστή καθ 'όλη τη διάρκεια της ένεσης.

Το Arixtra πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο υπό ιατρική παρακολούθηση. Ο ασθενής επιτρέπεται να πραγματοποιεί ανεξάρτητα s / c ενέσεις μόνο εάν το κρίνει απαραίτητο ο γιατρός, με υποχρεωτική παρακολούθηση από γιατρό και μόνο μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική της πραγματοποίησης s / c ενέσεων.

IV χορήγηση (η πρώτη δόση μόνο σε ασθενείς με έμφραγμα μυοκαρδίου αύξησης τμήματος ST). Το φάρμακο εγχέεται στον καθετήρα στην αρχική του μορφή ή με αραίωση σε μικρούς όγκους με διάλυμα χλωριούχου νατρίου 0,9% (25 ή 50 ml). Για να αποφύγετε την απώλεια φαρμάκου, μην αφαιρείτε τις φυσαλίδες αέρα από την προγεμισμένη σύριγγα πριν από την ένεση. Μετά την ένεση, ξεπλύνετε τον καθετήρα με αρκετό αλατούχο διάλυμα για να εξασφαλίσετε την πλήρη δόση του φαρμάκου. Όταν χορηγείται με μίνι δοχεία, η έγχυση πρέπει να πραγματοποιείται εντός 1-2 λεπτών.

Το φάρμακο συνταγογραφείται για ενήλικες.

Πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών

Ορθοπεδική και κοιλιακή χειρουργική επέμβαση: η συνιστώμενη δόση του Arixtra είναι 2,5 mg p / c 1 φορά / ημέρα μετά τη χειρουργική επέμβαση.

Η αρχική δόση χορηγείται το νωρίτερο 6 ώρες μετά την ολοκλήρωση της επέμβασης, υπό την προϋπόθεση ότι η αιμόσταση είναι καλά.

Η πορεία της θεραπείας συνεχίζεται κατά την περίοδο αυξημένου κινδύνου εμφάνισης φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών, συνήθως προτού ο ασθενής μεταφερθεί σε θεραπευτική αγωγή για εξωτερικούς ασθενείς, για τουλάχιστον 5-9 ημέρες. Η εμπειρία δείχνει ότι για ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση για κάταγμα ισχίου, η διάρκεια της περιόδου αυξημένου κινδύνου φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών υπερβαίνει τις 9 ημέρες. Για αυτούς τους ασθενείς, είναι απαραίτητο να ληφθεί απόφαση για παράταση της προφυλακτικής χρήσης του Arixtra έως και 24 ημέρες..

Ασθενείς με υψηλό κίνδυνο θρομβοεμβολικών επιπλοκών: η συνιστώμενη δόση του Arixtra είναι 2,5 mg p / c 1 ώρα / ημέρα. Η διάρκεια της θεραπείας σε αυτήν την περίπτωση είναι από 6 έως 14 ημέρες..

Θεραπεία οξείας βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης και οξείας πνευμονικής εμβολής

Η συνιστώμενη δόση Arixtra για υποδόρια χορήγηση 1 ώρα / ημέρα είναι: για ασθενείς με βάρος μικρότερο από 50 kg - 5 mg. για ασθενείς βάρους 50-100 kg - 7,5 mg. για ασθενείς βάρους άνω των 100 kg - 10 mg.

Η διάρκεια της θεραπείας είναι τουλάχιστον 5 ημέρες. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί νωρίτερα από το να είναι δυνατή η μετάβαση σε επαρκή θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά (τιμές MHO από 2 έως 3). Είναι επίσης απαραίτητο να προσθέσετε ανταγωνιστές βιταμίνης Κ στη θεραπεία το συντομότερο δυνατό, κατά κανόνα, όχι αργότερα από 72 ώρες. Συνήθως η διάρκεια της πορείας του Arixtra είναι από 5 έως 9 ημέρες.

Θεραπεία οξείας ασταθούς στηθάγχης / εμφράγματος του μυοκαρδίου χωρίς αύξηση του τμήματος ST

Η συνιστώμενη δόση είναι 2,5 mg s / c, 1 ώρα / ημέρα. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά τη διάγνωση και να συνεχιστεί για 8 ημέρες ή έως ότου ο ασθενής αποβληθεί.

Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί προγραμματισμένη PCI, εάν είναι δυνατόν, όχι νωρίτερα από 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του fondaparinux. Εάν το PCI πραγματοποιηθεί λιγότερο από 6 ώρες μετά την τελευταία δόση του Arixtra, η δόση των μη κλασματοποιημένων ηπαρινών θα πρέπει να μειωθεί (εάν ισχύει).

Ο χρόνος επανάληψης της εισαγωγής του Arixtra μετά την αφαίρεση του καθετήρα πρέπει να καθοριστεί με βάση την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με fondaparinux συνεχίστηκε το νωρίτερο 2 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Κατά την εκτέλεση μεταμόσχευσης παράκαμψης στεφανιαίας αρτηρίας (CABG), το Arikstra, εάν είναι δυνατόν, δεν συνταγογραφείται εντός 24 ωρών πριν από την επέμβαση και εντός 48 ωρών μετά το CABG.

Θεραπεία εμφράγματος μυοκαρδίου ανύψωσης τμημάτων ST

Η συνιστώμενη δόση είναι 2,5 mg μία φορά την ημέρα. Η πρώτη δόση χορηγείται ενδοφλεβίως, όλες οι επόμενες δόσεις χορηγούνται υποδορίως. Η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει όσο το δυνατόν νωρίτερα μετά τη διάγνωση και να συνεχιστεί για 8 ημέρες ή έως ότου ο ασθενής αποβληθεί.

Για να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας, το προγραμματισμένο H KB πρέπει να εκτελείται, εάν είναι δυνατόν, όχι νωρίτερα από 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του fondaparinux. Εάν το PCI πραγματοποιηθεί λιγότερο από 6 ώρες μετά την τελευταία δόση του Arixtra, η δόση των μη κλασματοποιημένων ηπαρινών θα πρέπει να μειωθεί (εάν ισχύει).

Ο χρόνος επανάληψης της εισαγωγής του Arixtra μετά την αφαίρεση του καθετήρα πρέπει να καθοριστεί με βάση την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με fondaparinux συνεχίστηκε το νωρίτερο 2 ώρες μετά την αφαίρεση του καθετήρα.

Κατά την εκτέλεση χειρουργικής επέμβασης CABG, το Arikstra, εάν είναι δυνατόν, δεν συνταγογραφείται εντός 24 ωρών πριν από την επέμβαση και εντός 48 ωρών μετά το CABG.

Για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Arixtra. Το Arixtra πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία..

Για ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC άνω των 30 ml / min), δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Arixtra. Σε αυτούς τους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, είναι απαραίτητο να τηρείται αυστηρά ο χρόνος χορήγησης της πρώτης δόσης του Arixtra..

Το Arixtra πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (άνω των 75 ετών), επειδή με την ηλικία, είναι δυνατή η μείωση της νεφρικής λειτουργίας. Σε ηλικιωμένους ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση, είναι απαραίτητο να τηρείται αυστηρά ο χρόνος χορήγησης της πρώτης δόσης του Arixtra.

Οι ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 50 kg διατρέχουν κίνδυνο αιμορραγίας. Κατά τη χειρουργική επέμβαση σε αυτούς τους ασθενείς, είναι απαραίτητο να τηρείται αυστηρά ο χρόνος χορήγησης της πρώτης δόσης του Arixtra..

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών παρουσιάζεται σύμφωνα με την ακόλουθη διαβάθμιση: πολύ συχνά (1/10), συχνά (> 1/100, 1/1000, 1/10 000,
Για να βρείτε εύκολα αυτήν τη σελίδα, προσθέστε την στους σελιδοδείκτες σας:

Άμεσος παράγοντας αναστολέας ha

Μέχρι πρόσφατα, η βαρφαρίνη ήταν μια σχεδόν αδιαμφισβήτητη επιλογή για μακροχρόνια αντιθρομβωτική θεραπεία ασθενών με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, συστηματική εμβολή και / ή πνευμονική εμβολή (PE), καθώς και άλλες ασθένειες που συνεπάγονται τη συνεχή χρήση αντιπηκτικών. Το κύριο καθήκον στη θεραπεία τέτοιων ασθενών που χρησιμοποιούν βαρφαρίνη και / ή άμεσα αντιπηκτικά (UFH, LMWH, συνθετικοί πεντασακχαρίτες) είναι να βρεθεί ο χρυσός μέσος όρος μεταξύ της υψηλής αποτελεσματικότητας αυτών των φαρμάκων και της ασφάλειάς τους. Το κύριο πρόβλημα στη θεραπεία της βαρφαρίνης είναι η πολυπλοκότητα και, ταυτόχρονα, η αυστηρή ανάγκη διατήρησης του INR εντός του «θεραπευτικού παραθύρου» για τουλάχιστον 65-70% του χρόνου θεραπείας. Αυτό το πρόβλημα μπορεί να λυθεί εύκολα με την αυτοπαρακολούθηση του επιπέδου του χρησιμοποιώντας ειδικά "οικιακά" κοκομόμετρα τύπου CoaguChek, αλλά, όπως όλοι καταλαβαίνουμε, αυτό δεν είναι πάντα δυνατό για διάφορους λόγους. Επιπλέον, η βαρφαρίνη έχει πολύπλοκες σχέσεις με διαφορετικές ομάδες φαρμάκων και προϊόντων διατροφής, καθώς και μεταβλητότητα του μεταβολισμού και των φαρμακογενετικών χαρακτηριστικών. Όλα αυτά ώθησαν τον φαρμακευτικό κόσμο να δημιουργήσει μια εναλλακτική λύση έναντι της βαρφαρίνης. Έτσι, δημιουργήθηκαν νέα από του στόματος αντιπηκτικά (NOACs), τα οποία ανταγωνίζονταν την τυπική θεραπεία με βαρφαρίνη..

Τα κύρια πλεονεκτήματα του PLA έναντι της βαρφαρίνης:

  • δεν χρειάζεται να παρακολουθείτε την υποπηκτική δράση.
  • τυπική σταθερή δοσολογία?
  • σύντομη ημίσεια ζωή
  • χαμηλότερο επίπεδο αλληλεπίδρασης με φάρμακα και τρόφιμα ·
  • υψηλότερη προβλεψιμότητα της φαρμακολογικής επίδρασης.

Όλα τα NOAC μπορούν να χωριστούν σε 2 ομάδες: άμεσοι αναστολείς της θρομβίνης (dabigatran) και άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban).

Νταμπιγκτράν

Το Dabigatran (το φάρμακο - dabigatran etexilat, Pradaxa) είναι το πρώτο PLA που εγκρίθηκε από το FDA το 2010 μετά από 50ετή χαλάρωση στην αντιπηκτική αγορά. Ο σκοπός της δημιουργίας dabigatran, όπως όλα τα PLA, ήταν να βρεθεί μια εναλλακτική λύση για την παραδοσιακή αντιπηκτική θεραπεία (UFH / LMWH + βαρφαρίνη) για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη κοιλιακή κολπική μαρμαρυγή, καθώς και τη θεραπεία και πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) σε χειρουργικούς ασθενείς (έδωσε FDA άδεια για αυτό μόνο το 2014).

Μηχανισμός δράσης

Το dabigatran δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη δραστική θέση της θρομβίνης, αποτρέποντας έτσι τη μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτη ινώδη (Εικ. 1, 2). Το φάρμακο έχει ανασταλτική δράση τόσο στην ελεύθερη θρομβίνη όσο και στη θρομβίνη που σχετίζονται με θρόμβο ινώδους, καθώς και στη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από θρομβίνη.

Σχήμα 1 | Σημεία εφαρμογής PLA.

Σχήμα 2 | Το Dabigatran δεσμεύεται ανταγωνιστικά στη δραστική θέση της θρομβίνης, εμποδίζοντας έτσι τη μετατροπή του διαλυτού ινωδογόνου σε αδιάλυτη ινώδη.

Φαρμακοκινητική

Η βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran μετά από χορήγηση από το στόμα είναι μόνο 3-7%. Υπάρχει μια ταχεία εξαρτώμενη από τη δόση αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα (η μέγιστη συγκέντρωση παρατηρείται μετά από 30–120 λεπτά). Η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran, ωστόσο, ο χρόνος για να φτάσετε στο C.Μέγιστη αυξάνεται κατά μέσο όρο έως και 4 ώρες. Αξίζει να σημειωθεί ότι η βιοδιαθεσιμότητα μπορεί να αυξηθεί κατά 1,5-2 φορές εάν παραβιαστεί η ακεραιότητα του κελύφους της κάψουλας, η οποία, με τη σειρά της, απαιτεί προσεκτική αποθήκευση και χρήση του φαρμάκου. Από το σύνολο του PLA, μόνο το detexilate dabigatran είναι ένα προφάρμακο. Μετά την από του στόματος χορήγηση, απορροφάται ταχέως από το γαστρεντερικό σωλήνα και, υπό την επίδραση των εστεράσεων του ήπατος, υδρολύεται σε δραστική μορφή - dabigatran, ενώ σχηματίζονται 4 ισομερή ενεργών ακυλογλυκουρονιδίων, τα οποία δεν αποτελούν περισσότερο από το 10% της συνολικής περιεκτικότητας του dabigatran στο πλάσμα του αίματος..

Σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη, η οποία αλληλεπιδρά με πολλές κατηγορίες φαρμάκων, η χρήση του dabigatran έχει σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο αλληλεπίδρασης φαρμάκων. Δεδομένου ότι ο μεταβολισμός του δεν απαιτεί ένζυμα του συστήματος κυτοχρώματος P450, δεν αναμένονται φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με φάρμακα που μεταβολίζονται από αυτά. Ταυτόχρονα, μόνο το detexilate dabigatran (όχι το dabigatran) είναι ένα υπόστρωμα με μέτρια συγγένεια για την P-γλυκοπρωτεΐνη και, ως εκ τούτου, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες διασταυρούμενες αντιδράσεις όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (αυξημένη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα).

Αφού φτάσετε στο CΜέγιστη Οι συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα μειώνονται δι-εκθετικά, γεγονός που οδηγεί στη μείωση τους κατά περισσότερο από 70% εντός 4-6 ωρών μετά την κατάποση (Εικ. 3). Ο χρόνος ημιζωής είναι κατά μέσο όρο περίπου 10 ώρες (μπορεί να αυξηθεί σε 15-18 ώρες με μειωμένη νεφρική λειτουργία) και δεν εξαρτάται από τη δόση. Το Dabigatran έχει χαμηλή ικανότητα να συνδέεται με τις πρωτεΐνες του αίματος (34-35%) και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Μέχρι το 85% απεκκρίνεται από τα νεφρά και μόνο το 5% του φαρμάκου αφαιρείται από το σώμα μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα.

Σχήμα 3 | Χαρακτηριστικά της φαρμακοκινητικής του dabigatran (μετά την επίτευξη του CΜέγιστη Οι συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα μειώνονται δις-εκθετικά, γεγονός που οδηγεί σε μείωση άνω του 70% εντός 4-6 ωρών μετά την κατάποση).

Ενδείξεις και δοσολογία

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικός θρομβοεμβολισμός και μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή

Αυτή η ένδειξη συνταγογράφησης εντοπίστηκε σε μια μεγάλη μελέτη RE-LY (έναντι βαρφαρίνης), η οποία δημοσιεύθηκε το 2009. Έτσι, σύμφωνα με τα αποτελέσματά του, εγκρίθηκαν 2 δόσεις - 110 και 150 mg με συχνότητα χορήγησης 1 φορά ανά 12 ώρες. Η δόση των 150 mg έχει εγκριθεί τόσο από το FDA όσο και από τον EMA, σε αντίθεση με τη δόση των 110 mg, η οποία δεν έχει λάβει έγκριση από το FDA. Ωστόσο, το 2011, μετά την εισαγωγή του dabigatran στη συνήθη πρακτική, ελήφθησαν δεδομένα για 900 περιπτώσεις ανεπιθύμητων ενεργειών και, επομένως, έγιναν προσαρμογές για την αύξηση της ασφάλειας αυτού του φαρμάκου..

Ως αποτέλεσμα, το dabigatran σε δόση 150 mg ήταν πιο αποτελεσματικό από τη βαρφαρίνη στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής, αλλά από την άποψη της ανάπτυξης ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν στο ίδιο επίπεδο με τη βαρφαρίνη (συγκρίσιμη συχνότητα απειλητικής για τη ζωή και εξωκρανιακή αιμορραγία). Η δόση των 110 mg βρέθηκε να είναι ασφαλέστερη από τη βαρφαρίνη κατά της μείζονος αιμορραγίας και συνιστάται σε ασθενείς άνω των 80 ετών και σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (HAS-BLED> 3). Σε περίπτωση νεφρικής ανεπάρκειας (αλλά με GFR τουλάχιστον 15-30 ml / min) ή εάν το dabigatran χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με αναστολέα της P-γλυκοπρωτεΐνης, η δοσολογία του dabigatran πρέπει να μειωθεί στα 75 mg 2 φορές την ημέρα.

Όσον αφορά τις παρενέργειες, τα κύρια παράπονα των ασθενών συσχετίστηκαν με το γαστρεντερικό σωλήνα (συνήθως ανησυχούσαν δυσπεψία και συμπτώματα παρόμοια με γαστρίτιδα). Επίσης, για μια δόση 150 mg, βρέθηκε υψηλότερη συχνότητα γαστρεντερικής αιμορραγίας (αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα) σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Η μελέτη GLORIA-AF βρίσκεται σε εξέλιξη από τον κατασκευαστή του dabigatran για να επιβεβαιώσει τον ρόλο του dabigatran, καθώς και της βαρφαρίνης και της rivaroxaban στην πρόληψη της ΤΕ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή..

Τον Αύγουστο του 2017, δημοσιεύθηκαν τα αποτελέσματα της μελέτης RE-DUAL PCI, η οποία εξέτασε τη δυνατότητα χρήσης του dabigatran σε συνδυασμό με έναν από τους αποκλειστές P2Y12 - υποδοχείς ως μέσο πρόληψης της θρόμβωσης σε ασθενείς με AF που υποβλήθηκαν σε στένωση στεφανιαίας αρτηρίας. Η σύγκριση πραγματοποιήθηκε με τυπική τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία: αναστολέας ASA + P2Y12 + βαρφαρίνη. Ως αποτέλεσμα, αποδείχθηκε ότι στη θεραπεία ασθενών που απαιτούν την ταυτόχρονη χορήγηση αντιπηκτικών και αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων, διπλή θεραπεία, συμπεριλαμβανομένου του dabigatran και ενός αναστολέα P2Y12 - οι υποδοχείς, μειώνουν σημαντικά τον κίνδυνο αιμορραγίας σε σύγκριση με την τριπλή αντιθρομβωτική θεραπεία (TAT). Αποτελεσματικότητα του dabigatran σε συνδυασμό με αναστολέα P2Y12 - οι υποδοχείς δεν ήταν κατώτεροι από τον ΤΑΤ όσον αφορά την πρόληψη της ΤΕ, του θανάτου ή της μη προγραμματισμένης επαναγγείωσης των στεφανιαίων αρτηριών. Ταυτόχρονα, η παρουσία σταθερών δόσεων (110 και 150 mg) επιτρέπει στον γιατρό να αποτρέψει αποτελεσματικά θρομβοεμβολικά και αθηροθρομβωτικά συμβάντα σε ασθενείς με AF και υψηλό κίνδυνο ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου..

Πρόληψη της VTE σε ασθενείς μετά από αντικατάσταση ισχίου ή / και γόνατος

Έχουν διεξαχθεί αρκετές μελέτες (RE-NOVATE και RE-NOVATE II, RE-MODEL, RE-MOBILIZE) για τον προσδιορισμό της αποτελεσματικότητας του dabigatran για την πρόληψη της φλεβικής θρόμβωσης μετά από αρθροπλαστική γονάτου και ισχίου. Το φάρμακο σύγκρισης ήταν νατριούχο ενοξαπαρίνη σε δόση 40 mg μία φορά την ημέρα, ξεκινώντας το βράδυ πριν από την επέμβαση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το dabigatran και η ενοξαπαρίνη είναι συγκρίσιμα ως προς την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια όταν χρησιμοποιούνται για την πρόληψη της VTE σε ορθοπεδικούς ασθενείς. Οι παρενέργειες συσχετίστηκαν επίσης κυρίως με το γαστρεντερικό σωλήνα (η ανάπτυξη δυσπεψίας και GIQ είναι συγκρίσιμη με εκείνη της ενοξαπαρίνης). Αφού φτάσετε στην αιμόσταση με GFR> 30 ml / min, συνιστάται εφάπαξ χρήση dabigatran σε δόση 110 mg για 1-4 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, τότε η συνιστώμενη δόση είναι 220 mg μία φορά την ημέρα (2 κάψουλες 110 mg η καθεμία) για 28–35 ημέρες. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, επομένως η συνιστώμενη δόση για αυτήν την ομάδα είναι 150 mg μία φορά την ημέρα (2 κάψουλες 75 mg).

Θεραπεία οξείας και υποτροπιάζουσας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας (DVT) ή / και PE και πρόληψη θανάτου που προκαλείται από αυτές τις ασθένειες

Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα του dabigatran για αυτές τις ενδείξεις επιβεβαιώθηκαν από τα αποτελέσματα 4 κλινικών μελετών - RE-COVER, RE-COVER II, RE-MEDY και RE-SONATE. Οι δύο πρώτες μελέτες συνέκριναν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του dabigatran και της βαρφαρίνης σε ασθενείς με οξύ επεισόδιο DVT και οι REMEDY και RE-SONATE αξιολόγησαν την ασφάλεια της χρήσης dabigatran σε ασθενείς με φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές (VTE) ως μέσο πρόληψης της επανεμφάνισης DVT και / ή PE. Ταυτόχρονα, το RE-MEDY συνέκρινε το dabigatran με το warfarin και το RE-SONATE το συνέκρινε με το εικονικό φάρμακο. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των RE-COVER, RE-COVER II και RE-MEDY, η αποτελεσματικότητα του dabigatran (150 mg 2 φορές την ημέρα) στην πρόληψη επαναλαμβανόμενων επεισοδίων VTEC ήταν στο επίπεδο της βαρφαρίνης και όσον αφορά τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας, το dabigatran βρέθηκε ασφαλέστερο. Στη μελέτη RE-SONATE, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το dabigatran μείωσε τον κίνδυνο επανεμφάνισης VTEC κατά περισσότερο από 90%, αλλά αύξησε τον κίνδυνο μείζονος ή κλινικά σημαντικής δευτερεύουσας αιμορραγίας σχεδόν 3 φορές..

Παρενέργειες

Η κύρια παρενέργεια που σχετίζεται με τη χρήση του dabigatran είναι η γαστρεντερική αιμορραγία. Εάν συγκρίνουμε τον κίνδυνο εμφάνισης μαζικής ή κλινικά σημαντικής δευτερεύουσας αιμορραγίας, τότε αυτός ο κίνδυνος είναι είτε χαμηλότερος είτε συγκρίσιμος με αυτόν της βαρφαρίνης. Επίσης, συχνές καταγγελίες από ασθενείς είναι πόνος και δυσφορία στο επιγάστριο ή σε άλλες περιοχές της κοιλιάς (συμπτώματα που μοιάζουν με γαστρίτιδα). Και φυσικά αξίζει να αναφερθούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως κνίδωση, εξάνθημα και κνησμός, καθώς και αναφυλακτικό σοκ..

Έλεγχος εφαρμογής

Το προβλέψιμο φαρμακοκινητικό προφίλ του dabigatran καθορίζεται από την παρουσία σταθερής δόσης (110 ή 150 mg), γεγονός που καθιστά περιττή την τακτική παρακολούθηση του αντιπηκτικού αποτελέσματός του. Ωστόσο, σε συγκεκριμένες κλινικές καταστάσεις, όπως χειρουργική επέμβαση έκτακτης ανάγκης λόγω απειλητικής για τη ζωή κατάστασης, απειλητικής για τη ζωή αιμορραγίας, νεφρικής ανεπάρκειας ή υπερδοσολογίας, η πραγματική «αντιπηκτική κατάσταση» του dabigatran είναι σημαντική και μπορεί να αξιολογηθεί προσδιορίζοντας συγκεκριμένες παραμέτρους του πήγματος του αίματος όπως ο χρόνος της οικοκαινικής πήξης ( ECT), αραιωμένος χρόνος θρομβίνης (dTT), ή πραγματοποιώντας δοκιμή echitox (δοκιμή ephae).

Επιπλέον, σημειώνεται επιμήκυνση του APTT (έως 65 δευτερόλεπτα) 2-4 ώρες μετά τη λήψη του dabigatran. Εάν απαιτείται επείγουσα επέμβαση σε ασθενείς με dabigatran, μια τιμή APTT> 80 δευτερόλεπτα υποδεικνύει μια συνεχιζόμενη αντιπηκτική δράση. Το dTT είναι πολύ ευαίσθητο στο dabigatran και ένα κανονικό TT (14-19 δευτερόλεπτα) αποκλείει τις υψηλές συγκεντρώσεις dabigatran στο αίμα, αλλά δεν είναι κατάλληλο για έλεγχο ή ρύθμιση της δόσης. Με αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα άνω των 500-600 ng / ml, ούτε το dTT ούτε το APTT είναι ευαίσθητοι δείκτες σε σχέση με την υπερδοσολογία dabigatran.

Αντίδοτη θεραπεία

Φυσικά, μπορεί να αναπτυχθεί αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με οποιοδήποτε αντιπηκτικό. Επιπλέον, όπως αναφέρθηκε παραπάνω, υπάρχουν κλινικές καταστάσεις που απαιτούν απότομη απόσυρση του PLA. Ωστόσο, σε αντίθεση με την ηπαρίνη (αντίδοτο - θειική πρωταμίνη) ή τη βαρφαρίνη, στην οποία περίπτωση υπάρχει βιταμίνη Κ, ένα συμπύκνωμα του συμπλόκου προθρομβίνης, προς το παρόν υπάρχει μόνο ένα αντίδοτο κατά του NOAC, εγκεκριμένο για κλινική χρήση - το idarucizumab (2 άλλα βρίσκονται σε διαφορετικά στάδια κλινικής έρευνας θα συζητηθούν στο τέλος). Το Idarucizumab είναι ένα θραύσμα ενός μονοκλωνικού αντισώματος που δεσμεύει το dabigatran 350 φορές πιο έντονα από το dabigatran που συνδέεται με τη θρομβίνη (Εικ. 4, 5).

Σχήμα 4 | Ο μηχανισμός δράσης του idarucizumab. Το Idarucizumab αλληλεπιδρά με το ελεύθερο και το dabigatran που συνδέεται με τη θρομβίνη. δεσμεύει ανεπανόρθωτα τους ενεργούς μεταβολίτες του dabigatran - acylglucuronides. δεν έχει επίδραση παρόμοια με τη θρομβίνη, όπως θα μπορούσε να αναμένεται από τη δομή της (περιέχει μια περιοχή που είναι πολύ κοντά στη δομή με το καταλυτικό ενεργό κέντρο της θρομβίνης).

Σχήμα 5 | Το Idarucizumab είναι ένα θραύσμα ενός μονοκλωνικού αντισώματος (Fab) που δεσμεύει το dabigatran 350 φορές πιο έντονα από το dabigatran που συνδέεται με τη θρομβίνη.

Το RE-VERSE AD ™ είναι μια συνεχιζόμενη, παγκόσμια δοκιμή Φάσης III, στην οποία συμμετέχουν ασθενείς με dabigatran που χρειάζονται επείγουσα θεραπεία λόγω μαζικής αιμορραγίας. Κατά τη χρήση του idarucizumab σε δόση 5 g για 4 ώρες, ο βαθμός δέσμευσης του dabigatran μετρήθηκε χρησιμοποιώντας τον προσδιορισμό του αραιωμένου χρόνου θρομβίνης (dTT) και του χρόνου της οικοκαινικής πήξης του αίματος (ECT) και ήταν ίσος με 1: 1.

Rivaroxaban, apixaban, edoxaban

Η φαρμακολογία των rivaroxaban, apixaban και edoxaban μπορεί να θεωρηθεί ως μία μονάδα λόγω των μικρών διαφορών στη φαρμακοκινητική και τη φαρμακοδυναμική τους..

Μηχανισμός δράσης

Ο μηχανισμός δράσης του rivaroxaban / apixaban / edoxban σχετίζεται με αναστρέψιμη αναστολή ελεύθερου και σχετιζόμενου με θρόμβους παράγοντα Xa (Εικ. 6). Για να υλοποιήσουν την άμεση λειτουργία τους, δεν χρειάζονται την παρουσία αντιθρομβίνης III. Επιπλέον, το ίδιο apixaban είναι ικανό να αναστέλλει τη δραστικότητα της προθρομβινάσης, καθώς και να αναστέλλει έμμεσα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από θρομβίνη..

Σχήμα 6 | Ο μηχανισμός δράσης του rivaroxaban / apixaban / edoxban σχετίζεται με αναστρέψιμη αναστολή τόσο του ελεύθερου όσο και του ενεργοποιημένου με θρόμβους ενεργοποιημένου παράγοντα X.

Φαρμακοκινητική

  • Rivaroxaban: για δόση 10 mg - 80-100%, για δόση 20 mg - 66%. ταυτόχρονα, εάν συνδυάσετε την πρόσληψη rivaroxaban με την πρόσληψη τροφής, τότε η βιοδιαθεσιμότητα αυξάνεται στο 80%.
  • Apixaban - 50%;
  • Edoxaban - 62%.

Και τα 3 φάρμακα απορροφώνται γρήγορα, ΓΜέγιστη επιτεύχθηκε σε 2-4 ώρες για το rivaro και το apixaban, μετά από 1-2 ώρες για το edoxaban (Εικ. 7). Πρέπει να σημειωθεί εδώ ότι οι δύο πρώτοι εκπρόσωποι αυτής της υποομάδας PLA χαρακτηρίζονται από σημαντική φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε σχέση με τις συγκεντρώσεις τους στο πλάσμα (μεταβολή σε Cδδ κατά μέσο όρο έως και 40%). Επίσης, το rivaroxaban χαρακτηρίζεται από μείωση του CΜέγιστη ανάλογα με τον τόπο απελευθέρωσής του στον πεπτικό σωλήνα. Αποδείχθηκε ότι η μέγιστη συγκέντρωσή της μειώθηκε κατά 30% κατά την απορρόφηση της rivaroxaban στο απομακρυσμένο λεπτό έντερο.

Σχήμα 7 | Φαρμακοκινητική του PLA.

Ο μεγαλύτερος όγκος διανομής έχει edoxaban - 107 λίτρα (σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος - 55%), το μικρότερο - apixaban, 21 λίτρα (σύνδεση με πρωτεΐνες πλάσματος - 87%). Το Rivaroxaban δεσμεύεται 92-95% στις πρωτεΐνες του πλάσματος (όγκος κατανομής - 50 λίτρα). Ο χρόνος ημίσειας ζωής αυτής της ομάδας είναι 8,5 ώρες κατά μέσο όρο (για το rivaroxaban - 5-9 ώρες, μπορεί να αυξηθεί σε 11-13 ώρες στους ηλικιωμένους. Για το apixaban, κατά μέσο όρο 12 ώρες. Για το edoxaban - 10-14 ώρες). Αυτή η ομάδα δεν χαρακτηρίζεται από την εξάρτηση του χρόνου ημιζωής από τη λειτουργική κατάσταση των νεφρών, καθώς και τα 3 φάρμακα μεταβολίζονται κυρίως στο ήπαρ και μέσω των νεφρών απεκκρίνονται αμετάβλητα (σε αντίθεση με το αιθαξυλικό dabigatran).

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Μετά από χορήγηση από το στόμα, το 60% της ληφθείσας δόσης rivaroxaban μεταβολίζεται στο ήπαρ χρησιμοποιώντας το σύστημα κυτοχρώματος p450 (κυρίως CYP3A4 / 5, CYP2J2), καθώς και με οξείδωση της ομάδας μορφολίνης και υδρόλυση αμιδικών δεσμών, το αμετάβλητο μέρος του φαρμάκου απεκκρίνεται μέσω των νεφρών (έως 30% ). Το Rivaroxaban δεν σχηματίζει ενεργούς μεταβολίτες στο αίμα, εκτός από την αμετάβλητη μορφή του, έως το 66% του φαρμάκου απεκκρίνεται μέσω των νεφρών: 30% αμετάβλητο, έως 33% μετά το μεταβολισμό στο ήπαρ, το 28% του φαρμάκου απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Το Rivaroxaban είναι υπόστρωμα για P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), ενώ δεν αναστέλλει ή προκαλεί ισοένζυμο CYP3A4 και άλλες σημαντικές ισομορφές του κυτοχρώματος. Αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν συνδυάζεται με ισχυρούς επαγωγείς P-gp και CYP3A4, για παράδειγμα, καρβαμαζεπίνη. Αυτός ο συνδυασμός μπορεί να οδηγήσει σε μείωση των συγκεντρώσεων της rivaroxaban στο πλάσμα έως και 50% με μείωση των φαρμακοδυναμικών της αποτελεσμάτων. Ταυτόχρονα, η συνδυασμένη χρήση αναστολέων P-gp και CYP3A4 (για παράδειγμα, βεραπαμίλη) με rivaroxaban σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να αυξήσει το χρόνο παραμονής του φαρμάκου στο αίμα.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, το 25% της apixaban μεταβολίζεται στο ήπαρ κυρίως από το ισοένζυμο CYP3A4 / 5. σε μικρότερο βαθμό - χρησιμοποιώντας CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2J2. Το Apixaban, όπως το rivaroxaban, δεν σχηματίζει ενεργούς μεταβολίτες, πράγμα που σημαίνει ότι η αμετάβλητη μορφή του είναι η κύρια κύρια ουσία στο αίμα. Επιπλέον, το apixaban είναι ένα υπόστρωμα P-gp, BCRP και το ισοένζυμο CYP3A4 / 5, επομένως, η ταυτόχρονη χρήση του με ισχυρούς διπλούς αναστολείς των ισοενζύμων του κυτοχρώματος και του P-gp συστήματος, για παράδειγμα κετοκοναζόλη, θα οδηγήσει σε αύξηση της συγκέντρωσης της apixaban στο αίμα (απαιτεί μείωση της δοσολογίας που χρησιμοποιείται 50%). Όσον αφορά την αποβολή του apixaban: απεκκρίνεται κυρίως μέσω των εντέρων και μόνο το 27% των μεταβολιτών του απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Τι δείχνει αυτό; Το Apixaban είναι το μόνο PLA που μπορεί να χρησιμοποιηθεί όταν το GFR είναι κάτω από 15 ml / min, γεγονός που το καθιστά παρόμοιο με τον ηλικιωμένο βαρφαρίνη. Αλλά αξίζει να θυμόμαστε για το συκώτι: δεν συνιστάται η χρήση του σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (κατηγορία C-Child-Pugh).

Σχήμα 8 | Βιομετασχηματισμός και εξάλειψη του PLA.

Το Edoxaban είναι μακράν το λιγότερο μελετημένο PLA. Μετά την από του στόματος χορήγηση, μεταβολίζεται ελάχιστα στο ήπαρ χρησιμοποιώντας το ισοένζυμο CYP3A4 / 5, κυρίως ο μεταβολισμός πραγματοποιείται μέσω μηχανισμών ανεξάρτητων από το σύστημα κυτοχρώματος - με υδροξυλίωση και οξείδωση. Σε αυτήν την περίπτωση, ένας ενεργός μεταβολίτης Μ-4 σχηματίζεται στο αίμα, ο οποίος δεν υπερβαίνει το 10% της κύριας ουσίας και είναι ένα υπόστρωμα της P-gp. Ισχυροί αναστολείς P-gp θα αυξήσουν τις συγκεντρώσεις του edoxaban στο πλάσμα, κάτι που απαιτεί 2 φορές μείωση της δοσολογίας που χρησιμοποιείται. Το ήμισυ της δόσης του edoxaban απεκκρίνεται αμετάβλητο μέσω των νεφρών, το άλλο μισό αποβάλλεται μέσω της χολής και των εντέρων. Στη μελέτη ENGAGE-AF, αποδείχθηκε ότι η μείωση της δόσης του edoxaban (έως και 30 mg ανά ημέρα) κατά τη χρήση ενός αναστολέα P-gp (βεραπαμίλη, κινιδίνη, δρονεδαρόνη) αύξησε τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Επομένως, το edoxaban σε δόση 60 mg δεν συνιστάται για χρήση με GFR άνω των 95 ml / min («θεραπευτικό παράθυρο» για GFR από 50 έως 95 ml / min), και πρέπει επίσης να θυμόμαστε ότι με GFR στην περιοχή από 15 έως 50 ml / min. ελάχιστη και ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς P-gp, είναι απαραίτητο να μειωθεί η δοσολογία στα 30 mg.

Ενδείξεις και δοσολογία

Rivaroxaban

Οι γενικές ενδείξεις για το rivaroxaban είναι παρόμοιες με αυτές του dabigatran. Τα κύρια είναι:

  • Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικός θρομβοεμβολισμός και μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.
  • Πρόληψη της VTE σε ασθενείς μετά από αντικατάσταση ισχίου και / ή γόνατος.
  • Θεραπεία οξείας και υποτροπιάζουσας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας (DVT) ή / και PE και πρόληψη θανάτου που προκαλείται από αυτές τις ασθένειες.

Το Rivaroxaban θεωρείται το PLA με τις μεγαλύτερες πωλήσεις με τη μεγαλύτερη βάση στοιχείων (περίπου 20 RCT). Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του rivaroxaban ως μέσο πρόληψης εγκεφαλικού επεισοδίου και συστημικής εμβολής σε μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή έχει διευκρινιστεί στις μεγάλες μελέτες ROCKET-AF (έναντι βαρφαρίνης) και XANTUS (η πρώτη προοπτική μελέτη ασφάλειας φάσης IV PLA στον κόσμο). Το ευνοϊκό προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας του rivaroxaban επιβεβαιώνει ότι σε RCT, οι ασθενείς υψηλότερου κινδύνου είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης μείζονος αιμορραγίας, εγκεφαλικού επεισοδίου / συστηματικής εμβολής και εμφράγματος του μυοκαρδίου. Αυτό, σε συνδυασμό με μία δόση κατά τη διάρκεια της ημέρας (20 mg, το βράδυ, κατά τη διάρκεια των γευμάτων) τον καθιστά σχεδόν «ιδανικό μαχητή».

Η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban για την πρόληψη φλεβικών θρομβοεμβολικών επιπλοκών (VTEC) μετά την αντικατάσταση του ισχίου και του γόνατος μελετήθηκε σε 4 RCTs (RECORD 1, 2, 3, 4, σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα του προφίλ ασφάλειας, και τα δύο φάρμακα έδειξαν περίπου ίσα αποτελέσματα και, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα, το rivaroxaban ξεπέρασε την ενοξαπαρίνη κατά 30-70%, ανάλογα με τη μελέτη (10 mg μία φορά, ανεξάρτητα από τα γεύματα για 35 ημέρες με προσθετική άρθρωση ισχίου και εντός 12 ημερών με προσθετικά άρθρωση γόνατος).

Η ασφάλεια της χρήσης του rivaroxaban ως θεραπείας για ένα οξύ επεισόδιο DVT / PE, καθώς και η πρόληψη της υποτροπής του DVT / PE, επιβεβαιώθηκε στις μελέτες EINSTEIN-DVT, EINSTEIN-PE, EINSTEIN-Extension. Όπως και σε άλλες μελέτες, το rivaroxaban (15 mg 2 φορές την ημέρα με γεύματα τις πρώτες 3 εβδομάδες με περαιτέρω μετάβαση στα 20 mg μία φορά) ήταν ανώτερο στην αποτελεσματικότητα από την τυπική θεραπεία (ενοξαπαρίνη με μετάβαση σε βαρφαρίνη) και η ασφάλεια ήταν ταυτόχρονα επίπεδο ως συνδυασμός ενοξαπαρίνης + βαρφαρίνης. Ωστόσο, αργότερα, σε σύγκριση με το apixaban, αποκαλύφθηκαν ορισμένα από τα πλεονεκτήματά του στη θεραπεία ενός οξέος επεισοδίου της ΡΕ. Αυτό θα συζητηθεί παρακάτω..

Το Rivaroxaban είναι το μόνο PLA που έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον κίνδυνο VTEC σε ασθενείς με σταθερή στεφανιαία νόσο ή περιφερική αρτηριακή νόσο (σε συνδυασμό με ασπιρίνη). Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης COMPASS, η συνδυασμένη χρήση του rivaroxaban σε δόση 2,5 mg 2 φορές / ημέρα και ασπιρίνης σε δόση 100 mg, σε σύγκριση με την τυπική θεραπεία με ασπιρίνη 100 mg / ημέρα, μείωσε σημαντικά τη θνησιμότητα από CVD και εγκεφαλικό επεισόδιο (κατά μέσο όρο κατά 25%) και κατείχε μεγαλύτερη συνολική κλινική αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με rivaroxaban.

Επιπλέον, το rivaroxaban είναι επίσης το μόνο PLA που έχει εγκριθεί για χρήση σε διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία (DAAT) ως μέσο δευτερογενούς πρόληψης ενός αθηροθρομβωτικού συμβάντος (καρδιαγγειακός θάνατος, έμφραγμα του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικό επεισόδιο) τον πρώτο χρόνο μετά από πάθηση STS με αυξητικό τμήμα ST (STEMI)... Στη μελέτη ATLAS ACS 2-TIMI 51, αποδείχθηκε ότι η προσθήκη του rivaroxaban σε δόση 2,5 mg 2 φορές / ημέρα στο πρότυπο DAAT (ασπιρίνη + κλοπιδογρέλη) για 12 μήνες (η θεραπεία μπορεί να παραταθεί έως και 24 μήνες για ορισμένες ομάδες ατόμων ) μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επαναλαμβανόμενων αθηροθρομβωτικών συμβάντων. Επιπλέον, η χρήση του rivaroxaban οδήγησε σε μείωση της επίπτωσης της θρόμβωσης του στεντ. Η προσθήκη του rivaroxaban στο πρότυπο AADAT είναι δυνατή στην ακόλουθη κλινική κατάσταση: "σε ασθενείς με ACS χωρίς προηγούμενο εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδική ισχαιμική προσβολή, με υψηλό στεφανιαίο κίνδυνο και χαμηλή πιθανότητα αιμορραγίας".

Υπήρχε επίσης μια προγραμματισμένη προοπτική μελέτη του X-VeRT (έναντι της βαρφαρίνης), στην οποία το rivaroxaban 20 mg χρησιμοποιήθηκε μία φορά ως αντιπηκτικό για καρδιοανάταξη σε ασθενείς με AF. Αποδείχθηκε ότι η πρώιμη καρδιομετατροπή θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί εντός 4 ωρών έως 5 ημερών μετά τη λήψη της πρώτης δόσης του φαρμάκου απουσία θρόμβου στο αριστερό κολπικό εξάρτημα, που επιβεβαιώθηκε από τρανσφοφαγική ηχοκαρδιογραφία (ΤΕΕ). Κατά τη διεξαγωγή καθυστερημένης καρδιοανάταξης, το rivaroxaban έκανε πιο συχνά δυνατή την εξασφάλιση της ετοιμότητας για καρδιοανάταξη μετά από 3 εβδομάδες από την έναρξη της λήψης του φαρμάκου, χωρίς να επιμηκυνθεί αυτή η περίοδος λόγω επιλογής δόσης σε σύγκριση με το τυπικό σχήμα ενοξαπαρίνης + βαρφαρίνης. Η ασφάλεια ήταν συγκρίσιμη με εκείνη του rivaroxaban.

Apixaban

Προς το παρόν, οι ενδείξεις για τη χρήση του επαναλαμβάνουν εντελώς τις κύριες ενδείξεις για το ραντεβού, χαρακτηριστικό όλων των PLA, που περιγράφηκαν παραπάνω. Οι μελέτες ARISTOTLE και AVERROES κατέδειξαν ότι το apixaban 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με μη κοιλιακή AF είναι πιο αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής (σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη και ASA), τη συνολική θνησιμότητα και τη μείζονα αιμορραγία (σε σύγκριση με βαρφαρίνη) με παρόμοιο κίνδυνο αιμορραγίας με ASA στη μελέτη AVERROES (η μέση ημερήσια δόση ήταν 165 mg) [12]. Διόρθωση της δοσολογίας του apixaban (μείωση σε 2,5 mg 2 φορές την ημέρα) όταν το χρησιμοποιείτε για αυτήν την ένδειξη απαιτείται εάν υπάρχουν 2 από τους ακόλουθους δείκτες: GFR 80 ετών, σωματικό βάρος από άποψη αποτελεσματικότητας, ήταν στο ίδιο επίπεδο με την τυπική θεραπεία (ενοξαπαρίνη + βαρφαρίνη ), αλλά ήταν ασφαλέστερο όσον αφορά την ανάπτυξη αιμορραγικών επιπλοκών (μείωση κινδύνου κατά 69%). Ως μέσο μακροχρόνιας θεραπείας, τα δεδομένα έδειξαν μείωση του κινδύνου επαναλαμβανόμενου VTEC κατά 80-82% χωρίς αύξηση του κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών. Έτσι, η apixaban έχει μελετήσει δόσεις σε κλινικές δοκιμές για κάθε περίοδο θεραπείας και πρόληψη του VTEC: 10 mg 2 φορές / ημέρα - για τη θεραπεία της οξείας περιόδου για 7 ημέρες. 5 mg 2 φορές / ημέρα - για περαιτέρω θεραπεία και πρόληψη της υποτροπής, τουλάχιστον 3 μήνες. 2,5 mg 2 φορές / ημέρα - για μακροχρόνια δευτερογενή πρόληψη.

Έχουν διεξαχθεί συγκριτικές μελέτες μεταξύ apixaban και rivaroxaban (EINSTEIN-DVT και EINSTEIN-PE). Σύμφωνα με τα αποτελέσματά τους, στη θεραπεία ενός οξέος επεισοδίου της ΡΕ, φαίνεται προτιμότερο να συνταγογραφείται το apixaban και στη θεραπεία ενός οξέος επεισοδίου απομονωμένου DVT - rivaroxaban. Η αποτελεσματικότητα του rivaroxaban και του apixaban στη δευτερογενή πρόληψη του VTEC ήταν η ίδια (η μείωση του κινδύνου επαναλαμβανόμενου VTEC στο EINSTEIN-Extension ήταν 82%), αλλά το προφίλ ασφάλειας του rivaroxaban ήταν ελαφρώς χειρότερο. Αν συγκρίνουμε την ασφάλεια του apixaban με το dabigatran και το rivaroxaban, τότε αυτή τη στιγμή είναι το ασφαλέστερο από την άποψη του κινδύνου μαζικής αιμορραγίας με παρατεταμένη χρήση για τουλάχιστον 6 μήνες (Εικ. 9).

Σχήμα 9 | Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του PLA έναντι της βαρφαρίνης.

Όταν χρησιμοποιείτε το apixaban ως μέσο πρόληψης του VTEC μετά από αντικατάσταση ισχίου ή γόνατος, το δοσολογικό σχήμα έχει ως εξής: 2,5 mg 2 φορές / ημέρα για 35 ημέρες μετά την αντικατάσταση του ισχίου και εντός 12 ημερών μετά την αντικατάσταση του γόνατος (ADVANCE-2 και ADVANCE-3).

Edoxaban

Το Edoxaban είναι το τελευταίο από το PLA που εγκρίθηκε για χρήση από το FDA και το EMA το 2015. στη χώρα μας, από το 2018, εγγράφεται. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί για δύο λόγους μέχρι τώρα:

  • Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικός θρομβοεμβολισμός και μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.
  • Θεραπεία οξείας βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και / ή ΡΕ.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του edoxaban για τις παραπάνω ενδείξεις μελετήθηκε σε δύο φάσεις III RCT: Hokusai-VTE και ENGAGE AF-TIMI 48. Τα αποτελέσματα του Hokusai-VTE, στα οποία το edoxaban συγκρίθηκε με LMWH ή με συνδυασμό LMWH + βαρφαρίνης σε ασθενείς με οξύ επεισόδιο DVT και / ή ΡΕ, έδειξε ότι η θεραπεία με edoxaban (60 mg 1 φορά / ημέρα) μετά την αρχική θεραπεία με LMWH για 5-10 ημέρες δεν ήταν λιγότερο αποτελεσματική από τη θεραπεία αναφοράς με βαρφαρίνη σε ασθενείς με ένα ευρύ φάσμα επεισοδίων φλεβικού θρομβοεμβολισμού ποικίλης σοβαρότητας. Το Edoxaban παρουσίασε επίσης χαμηλότερο ποσοστό αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη..

Η μελέτη ENGAGE AF-TIMI 48 (σύγκριση με τη βαρφαρίνη) εξέτασε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του edoxaban ως προληπτικό μέτρο κατά του εγκεφαλικού επεισοδίου / συστημικής εμβολής σε ασθενείς με AF χρησιμοποιώντας δύο δόσεις: 30 mg 2 φορές / ημέρα ή 60 mg 1 ώρα / ημέρα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, το edoxaban δεν είναι κατώτερο από τη βαρφαρίνη σε σχέση με την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστημικής εμβολής, υπό την προϋπόθεση ότι το INR ελέγχεται καλά στη βαρφαρίνη (70% του χρόνου που το INR βρίσκεται στο θεραπευτικό εύρος) με σημαντικά χαμηλότερο κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας. Ωστόσο, η American Heart Association (AHA) δεν συνιστά τη χρήση του edoxaban σε δόση 60 mg 1 φορά την ημέρα με GFR άνω των 95 ml / min λόγω του αυξημένου κινδύνου ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με την ίδια βαρφαρίνη. Οι μελέτες δοσολογίας βρίσκονται σε εξέλιξη.

Προς το παρόν, έχει διεξαχθεί μια προγραμματισμένη προοπτική μελέτη ENSURE-AF, στην οποία έχει μελετηθεί η δυνατότητα χρήσης του edoxaban για καρδιοανάταξη σε ασθενείς με AF χωρίς προηγούμενη χρήση αντιπηκτικών. Σύμφωνα με τα ευρήματά του, το edoxaban είναι μια αποτελεσματική και ασφαλής εναλλακτική λύση του παραδοσιακού συνδυασμού 3 εβδομάδων ενοξαπαρίνης / βαρφαρίνης για ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική ηλεκτρική καρδιοανάταξη μη κοιλιακού AF. Η εφάπαξ δόση του (60 mg 1 ώρα / ημέρα) επιτρέπει την πρόωρη καρδιοανάταξη (AF με σχεδόν το ίδιο προφίλ ασφάλειας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Η έρευνα για την εύρεση σημείων εφαρμογής αυτού του φαρμάκου συνεχίζεται τώρα. Είναι επίσης πολύ νωρίς για να μιλήσουμε για συγκεκριμένες παρενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη edoxaban, οπότε αξίζει να έχουμε κατά νου την ανεπιθύμητη ενέργεια που είναι κοινή σε όλα τα PLA με τη μορφή αυξημένου κινδύνου ανάπτυξης μαζικής ή κλινικά σημαντικής δευτερεύουσας αιμορραγίας.

Παρενέργειες και αντενδείξεις

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη λήψη του rivaro / apixaban είναι πρακτικά οι ίδιες με αυτές του άλλου PLA. Πρέπει να είστε προσεκτικοί στις ακόλουθες καταστάσεις:

  • μείωση του GFR λιγότερο από 15 ml / min (για το rivaroxaban).
  • ιστορικό ηπατικής ανεπάρκειας (κλάση C Child-Pugh), ιστορικό υπερευαισθησίας στο rivaroxaban, διπλή αύξηση της ALT / AST (για την apixaban).
  • λήψη rivaro / apixaban μαζί με ισχυρούς αναστολείς / επαγωγείς του κυτοχρώματος p450.

Μια κοινή ανεπιθύμητη ενέργεια για αυτά τα φάρμακα είναι ο αυξημένος κίνδυνος λανθάνουσας ή ανοιχτής αιμορραγίας και, ως αποτέλεσμα, μετα-αιμορραγική αναιμία. Η λήψη του rivaroxaban συχνά συνοδεύεται από κνησμό, δερματικό εξάνθημα και ανάπτυξη υποδόριων αιμορραγιών. Σημειώνονται επίσης πονοκέφαλοι και ζάλη (το ερώτημα παραμένει αν είναι πρωτοπαθή ή είναι σημάδια κρυφής αιμορραγίας). Η λήψη του apixaban, καθώς και του dabigatran, μπορεί να συνοδεύεται από καταγγελίες "γαστρίτιδας" από τον ασθενή. Η «ειδική» παρενέργεια του apixaban είναι μενορραγία. Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, όταν χρησιμοποιείτε PLA, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος μείζονος ή δευτερεύουσας κλινικά σημαντικής αιμορραγίας. Συστάσεις για τη διαχείριση ασθενών με αιμορραγία κατά τη χρήση του apixaban θα επισυναφθούν σε αυτήν την ανάρτηση (Εικ. 10).

Σχήμα 10 | Συστάσεις για τη διαχείριση ασθενών με αιμορραγία κατά τη χρήση του apixaban.

Αντίδοτη θεραπεία

Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, δύο ακόμη αντίδοτα ερευνούνται επί του παρόντος που μπορούν να εξαλείψουν την επίδραση του apixaban - andexanet alfa και ενός αντίδοτου "ενάντια σε όλους" - τιραπαραντάγκ / αριπαζίνη (PER977).

Το Andexanet alfa είναι ένας ανασυνδυασμένος ανθρώπινος παράγοντας Xa που εξαρτάται από τη δόση απευθείας αναστολείς του παράγοντα Xa με την ίδια συγγένεια με τον φυσικό παράγοντα Xa (Εικ. 11). Επιπλέον, είναι επίσης σε θέση να παρεμβαίνει στη δέσμευση του LMWH και του fondaparinux με την αντιθρομβίνη III, έτσι ώστε να "απενεργοποιούνται" από την εργασία. Η μελέτη ANNEXA-4 (Φάση III), η οποία αξιολόγησε τόσο την αποτελεσματικότητα όσο και το προφίλ ασφάλειας του andexanet σε ασθενείς με σοβαρή αιμορραγία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με όλους τους γνωστούς αναστολείς του παράγοντα Xa, θα έπρεπε να έχει θέσει το στάδιο για το FDA να εγκρίνει αυτό το αντίδοτο στα τέλη του 2016. της χρονιάς. Σε αυτό το πλαίσιο, μια τέτοια καθυστέρηση στην καταχώριση του φαρμάκου σχηματίστηκε παραμένει ένα μυστήριο.

Το Cyraparantag είναι ένα θετικά φορτισμένο μόριο που δεσμεύει το PLA χρησιμοποιώντας δεσμούς υδρογόνου, αλλά αυτός ο μηχανισμός αλληλεπίδρασης δεν έχει επιβεβαιωθεί πλήρως. Το Tsiraparantag δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και δεν έχει αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, κάτι που μπορεί να είναι το αναμφισβήτητο πλεονέκτημά του. Μέχρι σήμερα, έχουν δημοσιευτεί τα αποτελέσματα μόνο μιας μελέτης φάσης Ι (το δείγμα αποτελείται από περίπου 80 άτομα), οπότε είναι πολύ νωρίς για να εξαχθούν συμπεράσματα, μένει να ελπίζουμε και να πιστεύουμε στην απόλυτη επιτυχία αυτού του αντίδοτου..

Σχήμα 11 | Ο μηχανισμός δράσης των αντίδοτων PLA.

Σχήμα 12 | Ενδείξεις για τη χρήση αντίδοτων στο PLA.

Σχήμα 13 | Δείκτες προς αξιολόγηση πριν από τη χορήγηση αντιδότου.

Σχήμα 14 | Αλγόριθμος για τη διακοπή της δράσης του PLA σε περίπτωση σοβαρής αιμορραγίας.

Διαβάστε Για Φλεβική Θρόμβωση

Κωδικός ATX: B01AX05Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας:
Laboratoire GlaxoSmithKline,
από την GLAXO WELLCOME PRODUCTION,
νάτριο fondaparinux

Μορφή απελευθέρωσης, σύνθεση και συσκευασία

Το διάλυμα για υποδόρια χορήγηση είναι διαφανές, άχρωμο, χωρίς ορατές μηχανικές ακαθαρσίες.

1 σύριγγα
νάτριο fondaparinux2,5 mg

Έκδοχα: χλωριούχο νάτριο, υδροχλωρικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου, νερό d / i.

Γυάλινες σύριγγες 0,5 ml - 1 ml (5) - πλαστικοί δίσκοι (2) - συσκευασίες από χαρτόνι.

Κλινική και φαρμακολογική ομάδα: Αντιπηκτικό άμεσης δράσης - αναστολέας εκλεκτικού παράγοντα Xa

Αριθμοί εγγραφής:
διάλυμα για η / χορήγηση 2,5 mg / 0,5 ml: σύριγγες 10 τεμ. - P No. 015462/01, 11.08.06

Η περιγραφή του παρασκευάσματος βασίζεται στις επίσημα εγκεκριμένες οδηγίες χρήσης και έχουν εγκριθεί από τον κατασκευαστή για την έκδοση 2008.