Pradaksa (Dabigatran)

Υπάρχουν αντενδείξεις. Συμβουλευτείτε το γιατρό σας.

Επί του παρόντος, τα ανάλογα (γενόσημα) του φαρμάκου ΔΕΝ ΠΡΟΣ ΠΩΛΗΣΗ!

Μέλη της ίδιας τάξης: Xarelto, Eliquis.

Παρασκευάσματα που περιέχουν Dabigatran etexilate (κωδικός ATC B01AE07):

Κοινές μορφές απελευθέρωσης
ΟνομαΦόρμα έκδοσηςΠακέτο., ΤεμΤιμή, σελ
Pradaxa, Γερμανία, Boehringer Ingelheimκάψουλες 75mgδέκα600-770
τριάντα1.530-2.120
601.700-1.930
κάψουλες 110mgδέκα600-760
τριάντα1.540-2.060
602.680-3.770
1807.590-9.140
κάψουλες 150mgτριάντα1.470-2.045
602.700-3.760
1807.520-9.400

Εμπορικές ονομασίες στο εξωτερικό (εξωτερικό) - Pradax, Prazaxa.

Οι απαντήσεις του συγγραφέα του ιστότοπου σε τυπικές ερωτήσεις:

Μετά από ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, το οποίο είναι καλύτερο να πάρετε - Xarelto ή Pradaxa?

Και τα δύο φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη του ισχαιμικού εγκεφαλικού επεισοδίου στην κολπική μαρμαρυγή (κολπική μαρμαρυγή) μόνο στην περίπτωση μιας μορφής NONVALVE της νόσου (δηλαδή, χωρίς σοβαρές βλάβες ρευματικής βαλβίδας ή χωρίς τεχνητή καρδιακή βαλβίδα). Κατά τη γνώμη μου, το Xarelto έχει κάποια πλεονεκτήματα σε λογική τιμή.

Πρώτον, το Xarelto 20mg εφαρμόζεται μία φορά την ημέρα, συνήθως το πρωί. Είναι απλά πιο βολικό και επιτρέπει, εάν είναι απαραίτητο, μικρές χειρουργικές επεμβάσεις (για παράδειγμα, εκχύλιση δοντιών), απλά παραλείψτε τη λήψη ενός χαπιού το πρωί, αφαιρέστε ένα δόντι και πάρτε το χαμένο χάπι το βράδυ..

Επιπλέον, το Xarelto φαίνεται να έχει λιγότερο επιζήμια επίδραση στο γαστρεντερικό σωλήνα..

Pradaxa (Dabigatran) για κολπική μαρμαρυγή (κολπική μαρμαρυγή):

(Παρατίθεται από τις οδηγίες της ESC (European Society of Cardiology) για την κολπική μαρμαρυγή 2010, που μεταφράστηκαν από τον συγγραφέα του ιστότοπου.)

Ρήτρα 4.1.2.5: Έρευνα για νέες ουσίες

Αρκετά νέα αντιπηκτικά φάρμακα που αναπτύχθηκαν για την πρόληψη του εγκεφαλικού επεισοδίου σε AF παρουσιάζονται σε δύο κατηγορίες: στοματικούς άμεσους αναστολείς θρομβίνης (π.χ. dabigatran etexilate και AZD0837) και αναστολείς του παράγοντα πήξης Xa από το στόμα (rivaroxaban, apixaban, edoxaban, betrixaban κ.λπ., YM150 κ.λπ..).

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη Τυχαιοποιημένη αξιολόγηση μακροχρόνιας αντιπηκτικής θεραπείας Υ με digigatran etexilate (RE-LY), το dabigatran σε δόση 110 mg δύο φορές ημερησίως δεν ήταν κατώτερο από το VKA (ανταγωνιστές βιταμίνης Κ) στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής με χαμηλότερη συχνότητα αιμορραγίας και digigatran σε δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα έδειξε χαμηλότερο ποσοστό εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματική εμβολή με παρόμοια συχνότητα μείζονος αιμορραγίας σε σύγκριση με το VKA (ανταγωνιστές βιταμίνης Κ).

Pradaksa (Dabigatran) - επίσημες οδηγίες χρήσης. Τα συνταγογραφούμενα φάρμακα, οι πληροφορίες προορίζονται μόνο για επαγγελματίες του τομέα της υγείας!

Κλινική και φαρμακολογική ομάδα:

Αντιπηκτικό. Άμεσος αναστολέας θρομβίνης

φαρμακολογική επίδραση

Αντιπηκτικό. Άμεσος αναστολέας θρομβίνης. Το dabigatran etexilate είναι ένα προφάρμακο χαμηλού μοριακού βάρους χωρίς φαρμακολογική δράση. Μετά την από του στόματος χορήγηση, απορροφάται γρήγορα και με υδρόλυση που καταλύεται από εστεράσες, μετατρέπεται σε dabigatran.

Το Dabigatran είναι ένας ενεργός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας θρομβίνης και δρα κυρίως στο πλάσμα.

Δεδομένου ότι η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες κατά τη διάρκεια του καταρράκτη πήξης, η αναστολή της δραστηριότητάς της αποτρέπει τον σχηματισμό θρόμβων. Το dabigatran αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέεται με ινώδες και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.

In vivo και ex vivo μελέτες σε ζώα που χρησιμοποιούν διάφορα μοντέλα θρόμβωσης έχουν καταδείξει την αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και την αντιπηκτική δράση του dabigatran μετά από ενδοφλέβια χρήση και το dabigatran etexilate μετά από χορήγηση από το στόμα.

Βρέθηκε στενή συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα και της σοβαρότητας του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Το Dabigatran επιμηκύνει τον χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT).

Φαρμακοκινητική

Μετά τη λήψη του φαρμάκου, το φαρμακοκινητικό προφίλ του dabigatran στο πλάσμα αίματος υγιών εθελοντών χαρακτηρίζεται από ταχεία αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα, φθάνοντας στο Cmax εντός 0,5-2 ωρών.

Αφού φθάσει στο Cmax, οι συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα μειώνονται αμφιθετικά, το τελικό T1 / 2 είναι κατά μέσο όρο περίπου 14-17 ώρες στους νέους και 12-14 ώρες στους ηλικιωμένους. Το Τ1 / 2 είναι ανεξάρτητο από τη δόση. Η Cmax και η AUC ποικίλλουν ανάλογα με τη δόση. Η τροφή δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran etexilate, ωστόσο, το Tmax επιβραδύνεται κατά 2 ώρες.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran είναι περίπου 6,5%.

Σε μια μελέτη που μελετούσε την απορρόφηση του dabigatran etexilate 1-3 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, καταδείχθηκε βραδύτερη απορρόφηση σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Αποκαλύφθηκε μια ομαλή αύξηση της AUC χωρίς την εμφάνιση Cmax στο πλάσμα. Το Cmax παρατηρήθηκε 6 ώρες μετά τη χορήγηση ή 7-9 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση. Πρέπει να σημειωθεί ότι παράγοντες όπως η αναισθησία, η γαστρεντερική πάρεση και η χειρουργική επέμβαση μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στην επιβράδυνση της απορρόφησης, ανεξάρτητα από τη μορφή δοσολογίας του φαρμάκου. Σε μια άλλη μελέτη, αποδείχθηκε ότι η αργή απορρόφηση ή η καθυστερημένη απορρόφηση παρατηρείται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Τις επόμενες ημέρες, το dabigatran απορροφάται γρήγορα με την επίτευξη Cmax 2 ώρες μετά τη χορήγηση.

Καθιερώθηκε χαμηλή ικανότητα (34-35%) σύνδεσης dabigatran με ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος, ανεξάρτητα από τη συγκέντρωση του φαρμάκου. Το Vd του dabigatran είναι 60-70 l και υπερβαίνει τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, γεγονός που υποδηλώνει μέτρια κατανομή του dabigatran στους ιστούς.

Μεταβολισμός και απέκκριση

Μετά την από του στόματος χορήγηση dabigatran, το ετεξιλάτη μετατρέπεται γρήγορα και πλήρως σε dabigatran, το οποίο είναι η δραστική μορφή στο πλάσμα. Η κύρια μεταβολική οδός του detexilate dabigatran είναι η υδρόλυση που καταλύεται από εστεράσες, ενώ μετατρέπεται σε ενεργό μεταβολίτη dabigatran.

Όταν το dabigatran είναι συζευγμένο, σχηματίζονται 4 ισομερή φαρμακολογικά ενεργών ακυλογλυκουρονιδίων: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, καθένα από τα οποία είναι μικρότερο από 10% της συνολικής περιεκτικότητας dabigatran στο πλάσμα. Ίχνη άλλων μεταβολιτών βρέθηκαν μόνο με πολύ ευαίσθητες αναλυτικές μεθόδους.

Ο μεταβολισμός και η απέκκριση του dabigatran μελετήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (άνδρες) μετά από μία μόνο ενδοφλέβια χορήγηση ραδιενεργά επισημασμένου dabigatran. Το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως μέσω των νεφρών (85%) αμετάβλητο. Η απέκκριση των κοπράνων ήταν περίπου 6% της χορηγούμενης δόσης. Εντός 168 ωρών μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, η εξάλειψη της ολικής ραδιενέργειας ήταν 88-94% της εφαρμοζόμενης δόσης..

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Σε εθελοντές με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC 30-50 ml / min), η τιμή AUC του dabigatran μετά από χορήγηση από το στόμα ήταν 2,7 φορές υψηλότερη από εκείνη που μελετήθηκε με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CC 10-30 ml / min), η AUC του dabigatran και T1 / 2 αυξήθηκε κατά 6 και 2 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με ασθενείς χωρίς νεφρική ανεπάρκεια..

Σε σύγκριση με τους νέους, σε ηλικιωμένους ασθενείς η τιμή των AUC και Cmax αυξήθηκε κατά 40-60% και 25%, αντίστοιχα. Σε πληθυσμιακές μελέτες φαρμακοκινητικής με τη συμμετοχή ηλικιωμένων ασθενών έως 88 ετών, διαπιστώθηκε ότι με επαναλαμβανόμενες δόσεις dabigatran, το περιεχόμενό του στο σώμα αυξήθηκε επίσης. Οι παρατηρούμενες αλλαγές συσχετίστηκαν με την ηλικιακή μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης.

Σε 12 ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β στην κλίμακα Child-Pugh), δεν υπήρξαν αλλαγές στο περιεχόμενο του dabigatran σε σύγκριση με τον έλεγχο.

Σε φαρμακοκινητικές μελέτες πληθυσμού, οι φαρμακοκινητικές παράμετροι αξιολογήθηκαν σε ασθενείς με βάρος από 48 έως 120 kg. Το σωματικό βάρος είχε μικρή επίδραση στην κάθαρση του dabigatran στο πλάσμα. Το περιεχόμενό του στο σώμα ήταν υψηλότερο σε ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος. Σε ασθενείς με σωματικό βάρος άνω των 120 kg, παρατηρήθηκε μείωση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου κατά περίπου 20% και με σωματικό βάρος 48 kg, αύξηση περίπου 25% σε σύγκριση με ασθενείς με μέσο σωματικό βάρος.

Σε κλινικές δοκιμές 3 φάσεων, δεν υπήρξαν διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Pradax® σε άνδρες και γυναίκες. Στις γυναίκες, το αποτέλεσμα του φαρμάκου ήταν 40-50% υψηλότερο από ό, τι στους άνδρες, ωστόσο, δεν απαιτούνται αλλαγές στη δόση.

Σε μια συγκριτική μελέτη της φαρμακοκινητικής του dabigatran σε Ευρωπαίους και Ιάπωνες μετά από μία και επαναλαμβανόμενη χορήγηση του φαρμάκου, δεν αποκαλύφθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές στις εθνοτικές ομάδες που μελετήθηκαν. Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες σε μαύρους.

Ενδείξεις για τη χρήση του φαρμάκου PRADAXA®

  • πρόληψη φλεβικής θρομβοεμβολής σε ασθενείς μετά από ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση.

Δοσολογία

Το φάρμακο χορηγείται από το στόμα.

Για ενήλικες για την πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (VT) σε ασθενείς μετά από ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση, η συνιστώμενη δόση είναι 220 mg ημερησίως μία φορά (2 καλύμματα. 110 mg το καθένα).

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αυξάνεται ο κίνδυνος αιμορραγίας, η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg ημερησίως μία φορά (2 καλύμματα. 75 mg το καθένα).

Για την πρόληψη της VT μετά από αρθροπλαστική στο γόνατο, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει 1-4 ώρες μετά την ολοκλήρωση της επέμβασης με δόση 110 mg, ακολουθούμενη από αύξηση της δόσης στα 220 mg την ημέρα μία φορά για τις επόμενες 10 ημέρες. Εάν δεν επιτευχθεί αιμόσταση, η θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει. Εάν η θεραπεία δεν έχει ξεκινήσει την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με δόση 220 mg μία φορά την ημέρα.

Για την πρόληψη της VT μετά από αρθροπλαστική ισχίου, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει 1-4 ώρες μετά την ολοκλήρωση της επέμβασης με δόση 110 mg, ακολουθούμενη από αύξηση της δόσης στα 220 mg την ημέρα μία φορά για τις επόμενες 28-35 ημέρες. Εάν δεν επιτευχθεί αιμόσταση, η θεραπεία πρέπει να καθυστερήσει. Εάν η θεραπεία δεν έχει ξεκινήσει την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης, η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με δόση 220 mg μία φορά την ημέρα.

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (τάξεις Β και Γ στην κλίμακα Child-Pugh) ή με ηπατική νόσο που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την επιβίωση ή με περισσότερο από 2 φορές αύξηση του LHN των ηπατικών ενζύμων αποκλείστηκαν από κλινικές μελέτες. Από αυτήν την άποψη, δεν συνιστάται η χρήση του Pradaxa σε αυτήν την κατηγορία ασθενών..

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το 85% του dabigatran απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC 30-50 ml / min), υπάρχει υψηλός κίνδυνος αιμορραγίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 150 mg την ημέρα..

Η κάθαρση κρεατινίνης καθορίζεται από τον τύπο Cockcroft:

CC (ml / min) = (140 ετών) x σωματικό βάρος (kg) / 72 x κρεατινίνη ορού (mg / dl)

Για γυναίκες 0,85 x CC τιμή για τους άνδρες.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική λειτουργία (CC λιγότερο από 30 ml / min). Δεν συνιστάται η χρήση του Pradaxa® σε αυτήν την κατηγορία ασθενών.

Το Dabigatran απεκκρίνεται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς..

Η εμπειρία με ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 75 ετών είναι περιορισμένη. Η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg μία φορά την ημέρα. Κατά τη διεξαγωγή φαρμακοκινητικών μελετών σε ηλικιωμένους ασθενείς που έχουν μείωση της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία, διαπιστώθηκε αύξηση της περιεκτικότητας του φαρμάκου στο σώμα. Η δόση του φαρμάκου θα πρέπει να υπολογίζεται με τον ίδιο τρόπο όπως για ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας..

Η μετάβαση από τη θεραπεία με το dabigatran etexilate στην παρεντερική χορήγηση αντιπηκτικών πρέπει να πραγματοποιηθεί 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του Pradaxa..

Μετάβαση από παρεντερική χορήγηση αντιπηκτικών σε Pradaxa: δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα, επομένως δεν συνιστάται η έναρξη θεραπείας με Pradaxa πριν από την προγραμματισμένη χορήγηση της επόμενης δόσης παρεντερικού αντιπηκτικού.

Όροι χρήσης του φαρμάκου

1. Βγάλτε τις κάψουλες από την κυψέλη, ξεφλουδίζοντας το φύλλο.

2. Μην πιέζετε τις κάψουλες μέσω του φύλλου.

3. Αφαιρέστε το φύλλο έτσι ώστε να είναι βολικό να αφαιρέσετε τις κάψουλες.

Οι κάψουλες πρέπει να λαμβάνονται με νερό, να λαμβάνονται με γεύματα ή με άδειο στομάχι.

Παρενέργεια

Σε ελεγχόμενες μελέτες, ορισμένοι ασθενείς έλαβαν το φάρμακο στα 150-220 mg την ημέρα, μερικοί - λιγότερο από 150 mg την ημέρα, κάποιοι - περισσότερο από 220 mg την ημέρα.

Είναι δυνατή η αιμορραγία οποιασδήποτε εντοπισμού. Η εκτεταμένη αιμορραγία είναι σπάνια. Η ανάπτυξη ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια με τις αντιδράσεις στην περίπτωση της χρήσης νατρίου ενοξαπαρίνης.

Από το αιματοποιητικό σύστημα: αναιμία, θρομβοπενία.

Από το σύστημα πήξης του αίματος: αιμάτωμα, αιμορραγικές πληγές, ρινορραγίες, αιμορραγία από το γαστρεντερικό, αιμορραγία από το ορθό, αιμορροϊδική αιμορραγία, αιμορραγικό σύνδρομο δέρματος, αιμαρθρώσεις, αιματουρία.

Από το πεπτικό σύστημα: δυσλειτουργία του ήπατος, αυξημένη δραστηριότητα των ηπατικών τρανσαμινασών, υπερβιλιρουβινιμία.

Από την πλευρά των εργαστηριακών παραμέτρων: μείωση του επιπέδου της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη

Τοπικές αντιδράσεις: αιμορραγία από το σημείο της ένεσης, αιμορραγία από το σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Επιπλοκές που σχετίζονται με διαδικασίες και χειρουργικές επεμβάσεις: αιματηρή απόρριψη από το τραύμα, αιμάτωμα μετά από διαδικασίες, αιμορραγία μετά από διαδικασίες, μετεγχειρητική αναιμία, μετεγχειρητικό αιμάτωμα, αιματηρή εκφόρτιση μετά από διαδικασίες, αιμορραγία από το σημείο τομής, αποστράγγιση μετά τη διαδικασία, παροχέτευση τραυμάτων.

Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρατηρήθηκαν κατά τη λήψη ετηξιλάτης dabigatran δεν υπερέβη το εύρος συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναπτύσσονται όταν χρησιμοποιείτε.

Αντενδείξεις για τη χρήση του PRADAXA®

  • σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CC λιγότερο από 30 ml / min).
  • αιμορραγικές διαταραχές, αιμορραγική διάθεση, αυθόρμητη ή φαρμακολογικά προκαλούμενη διαταραχή αιμόστασης.
  • ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία.
  • ηπατική δυσλειτουργία και ηπατική νόσο που μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση.
  • ταυτόχρονη χορήγηση κινιδίνης.
  • βλάβη οργάνων ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένου του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά τους προηγούμενους 6 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας.
  • ηλικία κάτω των 18 ετών.
  • γνωστή υπερευαισθησία στο dabigatran ή το dabigatran etexilate ή σε ένα από τα έκδοχα.

Εφαρμογή του φαρμάκου PRADAXA® κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού

Σε πειραματικές μελέτες σε ζώα, εντοπίστηκε τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του dabigatran etexilate κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο πιθανός κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να αποφεύγουν την εγκυμοσύνη ενώ λαμβάνουν Pradaxa. Κατά την εγκυμοσύνη, η χρήση του dabigatran etexilate δεν συνιστάται, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου.

Εάν χρησιμοποιείται το dabigatran etexilate, ο θηλασμός θα πρέπει να διακόπτεται. Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια του θηλασμού..

Αίτηση για παραβιάσεις της ηπατικής λειτουργίας

Ασθενείς με σοβαρή ηπατική λειτουργία (τάξεις Β και Γ στην κλίμακα Child-Pugh) ή με ηπατικές παθήσεις που θα μπορούσαν να επηρεάσουν την επιβίωση ή με περισσότερο από 2 φορές αύξηση του LHN των ηπατικών ενζύμων αποκλείστηκαν από κλινικές δοκιμές. Από αυτήν την άποψη, δεν συνιστάται η χρήση του Pradaxa σε αυτούς τους ασθενείς..

Εφαρμογή για διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, το 85% του dabigatran απεκκρίνεται μέσω των νεφρών. Ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC 30-50 ml / min) έχουν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας. Σε αυτούς τους ασθενείς, η δόση πρέπει να μειώνεται στα 150 mg την ημέρα..

Η κάθαρση κρεατινίνης καθορίζεται από τον τύπο Cockcroft:

CC (ml / min) = (140 ετών) Χ σωματικό βάρος (kg) / 72 x κρεατινίνη ορού (mg / dL)

Για γυναίκες 0,85 x CC τιμή για τους άνδρες.

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του φαρμάκου σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική λειτουργία (CC λιγότερο από 30 ml / min). Δεν συνιστάται η χρήση του Pradaxa® σε αυτήν την κατηγορία ασθενών.

Το Dabigatran απεκκρίνεται κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης. Δεν έχουν διεξαχθεί κλινικές μελέτες σε αυτούς τους ασθενείς..

Ειδικές Οδηγίες

Η μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη διατήρηση της λειτουργίας του κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα.

Μη χρησιμοποιείτε μη κλασματοποιημένες ηπαρίνες ή τα παράγωγά της, ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, νατριούχο fondaparinux, δεσιρουδίνη, θρομβολυτικούς παράγοντες, ανταγωνιστές υποδοχέα GPIIb / IIIa, κλοπιδογρέλη, τικλοπιδίνη, δεξτράνη, σουλφινπυραζόνη και ανταγωνιστές βιταμίνης Κ ταυτόχρονα με Pradaxa®.

Η συνδυασμένη χρήση του Pradaxa σε δόσεις που συνιστώνται για τη θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε δόσεις 75-320 mg αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Δεν υπάρχει ένδειξη αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας που να σχετίζεται με το dabigatran όταν το Pradaxa λαμβάνεται στη συνιστώμενη δόση, σε ασθενείς που λαμβάνουν μικρές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την πρόληψη καρδιαγγειακών παθήσεων. Ωστόσο, οι διαθέσιμες πληροφορίες είναι περιορισμένες, επομένως, με τη συνδυασμένη χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος σε χαμηλή δόση και Pradaxa, είναι απαραίτητο να παρακολουθείται η κατάσταση των ασθενών προκειμένου να εντοπίζεται έγκαιρα η αιμορραγία.

Πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση (για συμπτώματα αιμορραγίας ή αναιμίας) σε περιπτώσεις στις οποίες μπορεί να υπάρχει αύξηση του κινδύνου εμφάνισης αιμορραγικών επιπλοκών:

  • Πρόσφατη βιοψία ή τραύμα
  • τη χρήση φαρμάκων που αυξάνουν τον κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγικών επιπλοκών ·
  • συνδυασμός Pradaxa με φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση ή τη διαδικασία πήξης ·
  • βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.

Η συνταγογράφηση ΜΣΑΦ για μικρό χρονικό διάστημα όταν χρησιμοποιείται μαζί με το Pradaxa με αναλγητική αλυσίδα μετά τη χειρουργική επέμβαση δεν αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τη συστηματική χρήση ΜΣΑΦ με T1 / 2 λιγότερο από 12 ώρες σε συνδυασμό με το Pradaxa, δεν υπάρχουν ενδείξεις αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας.

Κατά τη διεξαγωγή φαρμακοκινητικών μελετών, αποδείχθηκε ότι σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, συμπεριλαμβανομένων που σχετίζεται με την ηλικία, υπήρξε αύξηση της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου. Σε ασθενείς με μέτρια μειωμένη νεφρική λειτουργία (CC 30-50 ml / min), συνιστάται η μείωση της ημερήσιας δόσης στα 150 mg την ημέρα. Το Pradaxa αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (CC

Περιγραφή του φαρμάκου PRADAXA ® (PRADAXA)

Μορφή απελευθέρωσης, σύνθεση και συσκευασία

Επιμήκη καψάκια, Νο. 2 κατασκευασμένα από υπρομελλόζη, με αδιαφανές λευκό σώμα και αδιαφανές λευκό καπάκι. το καπάκι είναι τυπωμένο με το σύμβολο Boehringer Ingelheim, η θήκη είναι "R75", τυπωμένη με μαύρο χρώμα. το περιεχόμενο των καψακίων είναι κιτρινωποί κόκκοι.

1 καλύμματα.
μεσυλικό ετεξυλικό dabigatran86,48 mg
που αντιστοιχεί στο περιεχόμενο του dabigatran etexilate75 mg

Έκδοχα: κόμμι ακακίας, σκόνη τρυγικού οξέος, χονδροειδές τρυγικό οξύ, κρυσταλλικό τρυγικό οξύ, υπρομελλόζη, διμεθικόνη, τάλκης, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη.

Η σύνθεση του κελύφους της κάψουλας: καραγενάνη (Ε407), χλωριούχο κάλιο, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), υπρομελλόζη, καθαρό νερό.
Σύνθεση μαύρου μελανιού: shellac, βουτανόλη, μαύρο οξείδιο βαφής σιδήρου (E172), καθαρισμένο νερό, προπυλενογλυκόλη, άνυδρη αιθανόλη, συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας, υδροξείδιο του καλίου.

10 κομμάτια. - φουσκάλες (1) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (3) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (6) - συσκευασίες από χαρτόνι.

καλύμματα. 110 mg: 10, 30 ή 60 τεμάχια.
Αρ. Αριθ.: 8992/09/10/14/15/16/17 με ημερομηνία 06/27/2014 - Τρέχον

Επιμήκη καψάκια, Νο. 1 κατασκευασμένα από υπρομελλόζη, με ανοιχτό μπλε αδιαφανές σώμα και ανοιχτό μπλε αδιαφανές καπάκι. το καπάκι είναι τυπωμένο με το σύμβολο Boehringer Ingelheim, η θήκη είναι "R110", τυπωμένη με μαύρο χρώμα. το περιεχόμενο των καψακίων είναι κιτρινωποί κόκκοι.

1 καλύμματα.
μεσυλικό ετεξυλικό dabigatran126,83 mg,
που αντιστοιχεί στο περιεχόμενο του dabigatran etexilate110 mg

Έκδοχα: κόμμι ακακίας, σκόνη τρυγικού οξέος, χονδροειδές τρυγικό οξύ, κρυσταλλικό τρυγικό οξύ, υπρομελλόζη, διμεθικόνη, τάλκης, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη.

Η σύνθεση του κελύφους της κάψουλας: καραγενάνη (Ε407), χλωριούχο κάλιο, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), ινδική καρμίνη (Ε132), υπρομελλόζη, καθαρό νερό.
Σύνθεση μαύρου μελανιού: shellac, βουτανόλη, μαύρο οξείδιο βαφής σιδήρου (E172), καθαρισμένο νερό, προπυλενογλυκόλη, άνυδρη αιθανόλη, συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας, υδροξείδιο του καλίου.

10 κομμάτια. - φουσκάλες (1) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (3) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (6) - συσκευασίες από χαρτόνι.

καλύμματα. 150 mg: 10, 30 ή 60 τεμάχια.
Αρ. Αριθ.: 9966/12/16/17 της 01.06.2017 - Περίοδος ισχύος του κανονισμού. κτυπά δεν είναι περιορισμένη

Επιμήκη καψάκια, Νο. 0 κατασκευασμένα από υπρομελλόζη, με αδιαφανές λευκό σώμα και ανοιχτό μπλε αδιαφανές καπάκι. το καπάκι είναι τυπωμένο με το σύμβολο Boehringer Ingelheim, τη θήκη - "R150", τυπωμένη με μαύρο χρώμα.

1 καλύμματα.
μεσυλικό ετεξυλικό dabigatran172,95 mg,
που αντιστοιχεί στο περιεχόμενο του dabigatran etexilate150 mg

Έκδοχα: κόμμι ακακίας, σκόνη τρυγικού οξέος, χονδροειδές τρυγικό οξύ, κρυσταλλικό τρυγικό οξύ, υπρομελλόζη, διμεθικόνη, τάλκης, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη.

Η σύνθεση του κελύφους της κάψουλας: καραγενάνη (Ε407), χλωριούχο κάλιο, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), ινδική καρμίνη (Ε132), υπρομελλόζη, καθαρό νερό.
Σύνθεση μαύρου μελανιού: shellac, βουτανόλη, μαύρο οξείδιο βαφής σιδήρου (E172), καθαρισμένο νερό, προπυλενογλυκόλη, άνυδρη αιθανόλη, συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας, υδροξείδιο του καλίου.

10 κομμάτια. - φουσκάλες (1) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (3) - συσκευασίες από χαρτόνι.
10 κομμάτια. - φουσκάλες (6) - συσκευασίες από χαρτόνι.

φαρμακολογική επίδραση

Αντιπηκτικό. Άμεσος αναστολέας θρομβίνης. Το dabigatran etexilate είναι χαμηλού μοριακού βάρους, μη φαρμακολογικός πρόδρομος της δραστικής μορφής του dabigatran. Μετά την από του στόματος χορήγηση του dabigatran, το ετεξιλίτη απορροφάται γρήγορα στη γαστρεντερική οδό και, με υδρόλυση που καταλύεται από εστεράσες, μετατρέπεται σε dabigatran στο ήπαρ και στο πλάσμα του αίματος. Το Dabigatran είναι ένας ισχυρός ανταγωνιστικός αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας θρομβίνης και η κύρια δραστική ουσία στο πλάσμα του αίματος.

Επειδή Η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) μετατρέπει το ινωδογόνο σε ινώδες κατά τη διάρκεια του καταρράκτη πήξης, και μετά η αναστολή της δραστηριότητάς της αποτρέπει το σχηματισμό θρόμβου. Το dabigatran αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέεται με ινώδες και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.

Σε πειραματικές μελέτες σε διάφορα μοντέλα θρόμβωσης in vivo και ex vivo, το αντιθρομβωτικό αποτέλεσμα και η αντιπηκτική δράση του dabigatran μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και το dabigatran etexilate μετά την από του στόματος χορήγηση επιβεβαιώθηκαν..

Έγινε άμεση συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα του αίματος και της σοβαρότητας του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Το Dabigatran επιμηκύνει το APTT, τον χρόνο πήξης του ecarinic (EMT) και το χρόνο θρομβίνης (TB).

Φαρμακοκινητική

Μετά την από του στόματος χορήγηση του dabigatran etexilate, υπάρχει μια ταχεία εξαρτώμενη από τη δόση αύξηση της συγκέντρωσης στο πλάσμα και της AUC. Η μέγιστη τιμή του ετεξιλικού dabigatran επιτυγχάνεται εντός 0,5-2 ωρών.

Αφού φθάσει στο C max, οι συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα μειώνονται αμφιθετικά, ο τελικός Τ 1/2 κατά μέσο όρο περίπου 11 ώρες (στους ηλικιωμένους). Το τελικό T 1/2 μετά από επαναλαμβανόμενη χρήση ήταν περίπου 12-14 ώρες. Το T 1/2 δεν εξαρτάται από τη δόση. Ωστόσο, σε περίπτωση μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, το T 1/2 επιμηκύνεται.

Η πρόσληψη τροφής δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα του dabigatran etexilate, ωστόσο, ο χρόνος για να φτάσετε στο C max αυξάνεται κατά 2 ώρες.

Όταν χρησιμοποιείτε το dabigatran etexilate μετά από 1-3 ώρες σε ασθενείς μετά τη χειρουργική επέμβαση, υπάρχει μείωση του ρυθμού απορρόφησης της δραστικής ουσίας σε σύγκριση με υγιείς εθελοντές. Η AUC χαρακτηρίζεται από μια σταδιακή αύξηση του πλάτους χωρίς την εμφάνιση υψηλών τιμών C max. C max στο πλάσμα του αίματος παρατηρείται 6 ώρες μετά τη χρήση του dabigatran etexilate ή 7-9 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση.

Πρέπει να σημειωθεί ότι παράγοντες όπως η αναισθησία, η γαστρεντερική πάρεση και η χειρουργική επέμβαση μπορεί να διαδραματίσουν ρόλο στην επιβράδυνση της απορρόφησης, ανεξάρτητα από τη μορφή δοσολογίας. Η μείωση του ρυθμού απορρόφησης του dabigatran παρατηρείται συνήθως μόνο την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης. Τις επόμενες ημέρες, η απορρόφηση του dabigatran εμφανίζεται γρήγορα, με την επίτευξη C max 2 ώρες μετά την κατάποση.

Το Vd του dabigatran είναι 60-70 l και υπερβαίνει τον όγκο του συνολικού νερού του σώματος, πράγμα που δείχνει μέτρια κατανομή του dabigatran στους ιστούς.

Μετά την κατάποση κατά την υδρόλυση υπό την επίδραση της εστεράσης του dabigatran, το ετεξιλίτη μετατρέπεται γρήγορα και πλήρως σε dabigatran, που είναι ο κύριος ενεργός μεταβολίτης στο πλάσμα του αίματος. Όταν το dabigatran είναι συζευγμένο, σχηματίζονται 4 ισομερή φαρμακολογικά ενεργών ακυλογλυκουρονιδίων:

  • 1-O, 2-O, 3-O, 4-O, καθένα από τα οποία είναι λιγότερο από το 10% της συνολικής περιεκτικότητας του dabigatran στο πλάσμα του αίματος. Ίχνη άλλων μεταβολιτών είναι ανιχνεύσιμα μόνο με πολύ ευαίσθητες μεθόδους ανάλυσης.

Το Dabigatran απεκκρίνεται αμετάβλητο, κυρίως από τα νεφρά (85%) και μόνο 6% μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα. Διαπιστώθηκε ότι μετά από 168 ώρες μετά τη χορήγηση επισημασμένου ραδιενεργού dabigatran etexilate, το 88-94% της δόσης του απεκκρίνεται από το σώμα.

Το Dabigatran έχει χαμηλή ικανότητα δέσμευσης στις πρωτεΐνες του πλάσματος στο αίμα (34-35%), δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωσή του.

Σε ηλικιωμένους, η τιμή AUC είναι 1,4-1,6 φορές υψηλότερη από ό, τι στους νέους (κατά 40-60%) και η C max είναι μεγαλύτερη από 1,25 φορές (κατά 25%). Οι παρατηρούμενες αλλαγές συσχετίστηκαν με την ηλικιακή μείωση του CC.

Σε ηλικιωμένες γυναίκες (άνω των 65 ετών), οι τιμές AUC t, ss και C max, ss ήταν περίπου 1/9 φορές και 1/6 φορές υψηλότερες από ό, τι στις νέες γυναίκες (18-40 ετών), και σε ηλικιωμένους άνδρες ηλικία - 2,2 και 2,0 φορές υψηλότερο από ό, τι στους νεαρούς άνδρες. Μια μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή επιβεβαίωσε την επίδραση της ηλικίας στην έκθεση στο dabigatran:

    Οι αρχικές συγκεντρώσεις dabigatran σε ασθενείς ηλικίας> 75 ετών ήταν περίπου 1,3 φορές (31%) υψηλότερες και σε ασθενείς ηλικίας 1/2 αυξήθηκαν κατά 6 και 2 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με παρόμοιους δείκτες σε άτομα χωρίς νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC 30-50 ml / min), οι συγκεντρώσεις του dabigatran πριν και μετά τη χορήγηση του φαρμάκου ήταν κατά μέσο όρο 2,29 και 1,81 φορές υψηλότερες από ό, τι σε ασθενείς χωρίς νεφρική δυσλειτουργία.

Κατά τη χρήση αιμοκάθαρσης σε ασθενείς χωρίς κολπική μαρμαρυγή, διαπιστώθηκε ότι η ποσότητα της δραστικής ουσίας που απεκκρίνεται είναι ανάλογη με τον ρυθμό ροής του αίματος. Η διάρκεια της αιμοκάθαρσης, με ρυθμό ροής αιμοκάθαρσης 700 ml / min, ήταν 4 ώρες και ο ρυθμός ροής αίματος ήταν 200 ml / min ή 350-390 ml / min. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα την απομάκρυνση του 50% και του 60% των ελεύθερων και συνολικών συγκεντρώσεων digigatran, αντίστοιχα. Η αντιπηκτική δράση του dabigatran μειώθηκε με τη μείωση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, η σχέση μεταξύ της φαρμακοκινητικής και της φαρμακολογικής δράσης δεν άλλαξε.

Ενδείξεις χρήσης

Πρόληψη φλεβικού θρομβοεμβολισμού σε ασθενείς μετά από ορθοπεδική χειρουργική. πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου, συστηματικός θρομβοεμβολισμός και μείωση της καρδιαγγειακής θνησιμότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή.

Δοσολογία

Ανάλογα με τις ενδείξεις, η ημερήσια δόση είναι 110-300 mg. Συχνότητα εισδοχής - 1-2 φορές / ημέρα. Η θεραπευτική αγωγή και η διάρκεια χρήσης εξαρτώνται από τις ενδείξεις και την κλινική κατάσταση..

Εάν είναι απαραίτητο, η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με ενεργούς αναστολείς της P-γλυκοπρωτεΐνης (αμιωδαρόνη, κινιδίνη, βεραπαμίλη), καθώς και σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (CC 30-50 ml / min) ή ένδειξη γαστρεντερικού ένα ιστορικό εντερικής αιμορραγίας απαιτεί διόρθωση της δοσολογίας.

Η μετάβαση από τη χρήση του dabigatran στην παρεντερική χρήση αντιπηκτικών και αντιστρόφως, καθώς και από τη χρήση του dabigatran etexilate στη χρήση ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ και αντιστρόφως, πραγματοποιείται σύμφωνα με ένα ειδικό σχήμα, ανάλογα με τις ενδείξεις και την κλινική κατάσταση..

Παρενέργειες

Από το αιματοποιητικό και λεμφικό σύστημα:

  • αναιμία, θρομβοπενία.

Από το ανοσοποιητικό σύστημα:

  • αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως κνίδωση, εξάνθημα και κνησμός, βρογχόσπασμος.

Από το νευρικό σύστημα:

  • ενδοκρανιακή αιμορραγία.

Από την πλευρά των αγγείων:

  • αιμάτωμα, αιμορραγία, αιμορραγία από τη χειρουργική πληγή.

Από το αναπνευστικό σύστημα:

  • ρινορραγίες, αιμόπτυση.

Από το πεπτικό σύστημα:

  • γαστρεντερική αιμορραγία, ορθική αιμορραγία, αιμορροϊδική αιμορραγία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, ναυτία, έλκος του γαστρεντερικού βλεννογόνου, γαστροοισοφαγίτιδα, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, έμετος, δυσφαγία, αυξημένη δραστηριότητα των τρανσαμινασών του ήπατος, υπερβιλερουμπινιμία.

Από το δέρμα και τους υποδόριους ιστούς:

  • δερματικό αιμορραγικό σύνδρομο.

Από το μυοσκελετικό σύστημα:

  • αιμαρθρωση.

Από τα νεφρά και το ουροποιητικό σύστημα:

  • ουρογεννητική αιμορραγία, αιματουρία.

Γενικές διαταραχές και αλλαγές στο σημείο της ένεσης:

  • αιμορραγία από το σημείο της ένεσης, αιμορραγία από το σημείο εισαγωγής του καθετήρα.

Ζημιά, τοξικότητα και επιπλοκές από διαδικασίες:

  • μετατραυματικό αιμάτωμα, αιμορραγία από το σημείο χειρουργικής πρόσβασης.
  • αιμάτωμα μετά τη θεραπεία του τραύματος, αιμορραγία μετά τη θεραπεία του τραύματος, αναιμία κατά τη μετεγχειρητική περίοδο, απόρριψη από την πληγή μετά από διαδικασίες, έκκριση από την πληγή.
  • αποστράγγιση του τραύματος, αποστράγγιση μετά τη θεραπεία του τραύματος.

Αντενδείξεις για χρήση

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CC λιγότερο από 30 ml / min) ενεργή κλινικά σημαντική αιμορραγία, αιμορραγική διάθεση, αυθόρμητη ή φαρμακολογικά προκαλούμενη διαταραχή αιμόστασης. βλάβη οργάνων ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένου του αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου κατά τους προηγούμενους 6 μήνες πριν από την έναρξη της θεραπείας. ταυτόχρονη χορήγηση κετοκοναζόλης για συστηματική χρήση · ηπατική δυσλειτουργία και ηπατική νόσο που μπορεί να επηρεάσει την επιβίωση. παιδιά και έφηβοι έως 18 ετών. υπερευαισθησία στο dabigatran ή στο dabigatran etexilate.

Εφαρμογή κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και της γαλουχίας

Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη χρήση του dabigatran etexilate κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ο πιθανός κίνδυνος στον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Πειραματικές μελέτες δεν έχουν βρει δυσμενείς επιπτώσεις στη γονιμότητα ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη νεογνών.

Οι γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αξιόπιστες μεθόδους αντισύλληψης για να αποκλείσουν την πιθανότητα εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dabigatran etexilate. Όταν συμβαίνει εγκυμοσύνη, η χρήση του dabigatran etexilate δεν συνιστάται, εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος της θεραπείας υπερτερεί του πιθανού κινδύνου.

Εάν είναι απαραίτητο να χρησιμοποιήσετε το dabigatran etexilate κατά τη διάρκεια του θηλασμού, λόγω της έλλειψης κλινικών δεδομένων, συνιστάται η διακοπή του θηλασμού (ως προληπτικό μέτρο).

Ειδικές Οδηγίες

Χρησιμοποιήστε με προσοχή σε καταστάσεις που χαρακτηρίζονται από αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με dabigatran etexilate, μπορεί να αναπτυχθεί αιμορραγία διαφόρων εντοπισμών. Η μείωση της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης και / ή του αιματοκρίτη στο αίμα, συνοδευόμενη από μείωση της αρτηριακής πίεσης, είναι η βάση για την αναζήτηση μιας πηγής αιμορραγίας.

Για την ανίχνευση υπερβολικής αντιπηκτικής δράσης του dabigatran, πρέπει να χρησιμοποιούνται τεστ TB ή EMU. Όταν αυτές οι δοκιμές δεν είναι διαθέσιμες, πρέπει να χρησιμοποιείται η δοκιμή APTT..

Εάν εμφανιστεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια, το detexilate dabigatran θα πρέπει να διακόπτεται.

Οι ακόλουθοι παράγοντες μπορούν να οδηγήσουν σε αύξηση της συγκέντρωσης της dagibatran στο πλάσμα:

  • μειωμένη νεφρική λειτουργία (CC 30-50 ml / min), ηλικία ≥75 ετών, ταυτόχρονη χρήση αναστολέα της P-γλυκοπρωτεΐνης. Έχοντας έναν ή περισσότερους από αυτούς τους παράγοντες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Δεν έχει μελετηθεί, αλλά μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας ταυτόχρονης χρήσης του dabigatran etexilate με τα ακόλουθα φάρμακα:

  • μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (με εξαίρεση τις δόσεις που απαιτούνται για τη διατήρηση της ευρωστίας του φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα) και παραγώγων ηπαρίνης, χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες (LMWH), fondaparinux sodium, θρομβολυτικά φάρμακα, αναστολείς της γλυκοπρωτεΐνης GP IIb / IIIa θρομβοκυττάρων υποδοχέα αιμοπεταλίων, ticlopidica αναστολείς της βιταμίνης Κ και της P-γλυκοπρωτεΐνης (ιτρακοναζόλη, τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη, ριτοναβίρη, νελφιναβίρη και σακιναβίρη). Ο κίνδυνος αιμορραγίας αυξάνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα επιλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης. Επίσης, ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων και άλλων αντιπηκτικών.

Δεν συνιστάται η συνδυασμένη χρήση δρονεδαρόνης και dabigatran.

Εάν αυξηθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας (για παράδειγμα, με πρόσφατη βιοψία ή εκτεταμένο τραύμα, βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα), απαιτείται παρακολούθηση της κατάστασης του ασθενούς για την ανίχνευση πρώιμων σημείων αιμορραγίας.

Η ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate, των αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων (συμπεριλαμβανομένων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της κλοπιδογρέλης) και τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Η χρήση ινωδολυτικών φαρμάκων θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη μόνο εάν οι τιμές TB, EVS ή APTT του ασθενούς δεν υπερβαίνουν το ULN του τοπικού εύρους αναφοράς..

Οι ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran etexilate έχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια χειρουργικής επέμβασης ή επεμβατικών διαδικασιών. Ως εκ τούτου, κατά την εκτέλεση χειρουργικών επεμβάσεων, το detegatran etexilate θα πρέπει να διακόπτεται..

Το etexilate Dabigatran πρέπει να διακόπτεται τουλάχιστον 24 ώρες πριν από επεμβατικές επεμβάσεις ή χειρουργική επέμβαση. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας ή πριν από μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις που απαιτούν πλήρη αιμόσταση, το dabigatran etexilate πρέπει να διακόπτεται 2-4 ημέρες πριν από τη χειρουργική επέμβαση.

Η κάθαρση του dabigatran μπορεί να παραταθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Το Dabigatran etexilate αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική λειτουργία (QC Επιπτώσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και μηχανισμών χειρισμού

Δεδομένου ότι η χρήση του dabigatran etexilate μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την εκτέλεση αυτών των δραστηριοτήτων..

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα

Η ταυτόχρονη χρήση με φάρμακα που επηρεάζουν την αιμόσταση ή τις διαδικασίες πήξης, συμπεριλαμβανομένων των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ, μπορεί να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο αιμορραγίας.

Το υπόστρωμα για το μόριο μεταφοράς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης είναι το ετεξιλικό dabigatran. Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων της P-γλυκοπρωτεΐνης (αμιωδαρόνη, βεραπαμίλη, κινιδίνη, κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση ή κλαριθρομυκίνη) οδηγεί σε αύξηση της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα του αίματος.

Με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με μία εφάπαξ δόση αμιωδαρόνης (600 mg) που λαμβάνεται από το στόμα, ο βαθμός και ο ρυθμός απορρόφησης της αμιωδαρόνης και του ενεργού μεταβολίτη της, δεσοθυλαμιδαρόνη, δεν άλλαξαν. Οι τιμές AUC και C max του dabigatran αυξήθηκαν περίπου 1,6 και 1,5 φορές (60% και 50%), αντίστοιχα. Σε μια μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η συγκέντρωση του dabigatran αυξήθηκε όχι περισσότερο από 14%, δεν καταγράφηκε αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.

Μετά την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate και της dronedarone σε δόση 400 mg μία φορά, οι AUC 0-∞ και C max του dabigatran αυξάνονται 2,1 και 1,9 φορές (114% και 87%), αντίστοιχα, και μετά από επανειλημμένη χρήση της δρονεδαρόνης σε δόση 400 mg / ημέρα 2.4 και 2.3 (136% και 125%), αντίστοιχα. Μετά από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη χρήση δρονεδαρόνης 2 ώρες μετά τη λήψη του dabigatran etexilate, η AUC 0-∞ αυξήθηκε 1,3 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Η δρονεδαρόνη δεν επηρέασε το τελικό σημείο Τ 1/2 και τη νεφρική κάθαρση του dabigatran.

Με την ταυτόχρονη χρήση του dabigatran etexilate με βεραπαμίλη που χορηγείται από το στόμα, οι τιμές C max και AUC του dabigatran αυξήθηκαν ανάλογα με το χρόνο χρήσης και τη μορφή δοσολογίας της βεραπαμίλης. Η μεγαλύτερη αύξηση της επίδρασης του dabigatran παρατηρήθηκε κατά τη χρήση της πρώτης δόσης βεραπαμίλης σε μορφή δοσολογίας άμεσης αποδέσμευσης, η οποία εφαρμόστηκε 1 ώρα πριν από τη λήψη ετεξιλάτης dabigatran (C max αυξήθηκε κατά 180% και AUC - κατά 150%). Κατά τη χρήση της μορφής δοσολογίας παρατεταμένης αποδέσμευσης της βεραπαμίλης, αυτό το αποτέλεσμα μειώθηκε σταδιακά (C max αυξήθηκε κατά 90% και AUC - κατά 70%), καθώς και κατά τη χρήση πολλαπλών δόσεων βεραπαμίλης (C max αυξήθηκε κατά 60% και AUC - κατά 50%), η οποία μπορεί να εξηγηθεί από την επαγωγή της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης στο γαστρεντερικό σωλήνα με παρατεταμένη χρήση βεραπαμίλης. Όταν χρησιμοποιούσατε βεραπαμίλη 2 ώρες μετά τη λήψη του dabigatran etexilate, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση (C max αυξήθηκε κατά 10% και AUC - κατά 20%), αφού μετά από 2 ώρες το dabigatran απορροφήθηκε πλήρως. Σε μια μελέτη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, η συγκέντρωση του dabigatran αυξήθηκε όχι περισσότερο από 21%, δεν σημειώθηκε αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας.

Η κετοκοναζόλη για συστηματική χρήση μετά από μία εφάπαξ χορήγηση σε δόση 400 mg αυξάνει την AUC 0-∞ και C max του dabigatran κατά περίπου 2,4 φορές (κατά 138% και 135%), αντίστοιχα, και μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση κετοκοναζόλης σε δόση 400 mg / ημέρα - περίπου 2,5 φορές (κατά 153% και 149%), αντίστοιχα. Η κετοκοναζόλη δεν είχε καμία επίδραση στο T max και στο τελικό σημείο 1/2. Ο συνδυασμός του dabigatran etexilate και της κετοκοναζόλης για συστηματική χρήση αντενδείκνυται.

Με την ταυτόχρονη χρήση κλαριθρομυκίνης σε δόση 500 mg 2 φορές / ημέρα με το dabigatran etexilate, δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση (C max αυξήθηκε κατά 15% και AUC - κατά 19%).

Οι τιμές AUC t, ss και C max, ss dabigatran όταν χρησιμοποιούνται 2 φορές / ημέρα σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με κινιδίνη σε δόση 200 mg κάθε 2 ώρες έως ότου επιτευχθεί συνολική δόση 1000 mg κατά μέσο όρο κατά 53% και 56%, αντίστοιχα.

Η ταυτόχρονη χρήση των επαγωγέων του dabigatran etexilate και της P-γλυκοπρωτεϊνης πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η συνδυασμένη χρήση οδηγεί σε μείωση των επιδράσεων του dabigatran.

Η προκαταρκτική χρήση του δοκιμαστικού επαγωγέα ριφαμπικίνης σε δόση 600 mg / ημέρα για 7 ημέρες οδήγησε σε μείωση της έκθεσης στο dabigatran. Μετά τη διακοπή της ριφαμπικίνης, αυτό το επαγωγικό αποτέλεσμα μειώθηκε · την 7η ημέρα, η επίδραση του dabigatran ήταν κοντά στο αρχικό επίπεδο. Δεν παρατηρήθηκε περαιτέρω αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας του dabigatran τις επόμενες 7 ημέρες.

Υποτίθεται ότι άλλοι επαγωγείς της Ρ-γλυκοπρωτεΐνης, όπως το βαλσαμόχορτο ή η καρβαμαζεπίνη, είναι επίσης σε θέση να μειώσουν τη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα του αίματος. Τέτοιοι συνδυασμοί πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

Κατά τη μελέτη της ταυτόχρονης χρήσης του dabigatran etexilate σε δόση 150 mg 2 φορές / ημέρα και ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, διαπιστώθηκε ότι ο κίνδυνος αιμορραγίας μπορεί να αυξηθεί από 12% σε 18% (με δόση 81 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και έως 24% (κατά τη χρήση ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε δόση 325 mg). Έχει αποδειχθεί ότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή η κλοπιδογρέλη, που χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με το dabigatran etexilate σε δόση 110 mg ή 150 mg 2 φορές / ημέρα, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μείζονος αιμορραγίας. Η αιμορραγία είναι επίσης πιο συχνή με την ταυτόχρονη χρήση βαρφαρίνης με ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή κλοπιδογρέλη.

Διαπιστώθηκε ότι η ταυτόχρονη χρήση dabigatran etexilate και clopidogrel δεν οδηγεί σε επιπρόσθετη αύξηση του χρόνου της τριχοειδούς αιμορραγίας σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία clopidogrel. Επιπλέον, αποδείχθηκε ότι οι τιμές AUC των t, ss και C max, ss του dabigatran, καθώς και οι παράμετροι πήξης του αίματος που παρακολουθήθηκαν για την εκτίμηση της επίδρασης του dabigatran (APTT, του χρόνου της οικοκαινικής πήξης ή του χρόνου θρομβίνης (αντι FIIa), καθώς και ο βαθμός αναστολής της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων (ο κύριος δείκτης της επίδρασης της κλοπιδογρέλης) κατά τη διάρκεια της συνδυαστικής θεραπείας δεν άλλαξε σε σύγκριση με τους αντίστοιχους δείκτες στη μονοθεραπεία. Όταν χρησιμοποιείτε μια δόση "φόρτωσης" της κλοπιδογρέλης (300 ή 600 mg), οι τιμές AUC των t, ss και C max, ss του dabigatran αυξήθηκαν κατά 30-40 %.

Με τη συνδυασμένη χρήση του dabigatran etexilate και της παντοπραζόλης, παρατηρήθηκε μείωση κατά 30% της AUC του dabigatran. Η παντοπραζόλη και άλλοι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων έχουν χρησιμοποιηθεί με το dabigatran etexilate σε κλινικές δοκιμές χωρίς επίδραση στον κίνδυνο αιμορραγίας ή στην αποτελεσματικότητα.

Pradaksa: οδηγίες χρήσης

Σύνθεση

Περιγραφή

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα

Φαρμακολογικές ιδιότητες

Φαρμακοδυναμική
Το dabigatran etexilate είναι ένα προφάρμακο χαμηλού μοριακού βάρους χωρίς φαρμακολογική δράση. Μετά την από του στόματος χορήγηση, απορροφάται ταχέως και με υδρόλυση που καταλύεται από εστεράσες στο πλάσμα του αίματος και στο ήπαρ μετατρέπεται σε dabigatran. Το Dabigatran είναι ένας ενεργός, ανταγωνιστικός, αναστρέψιμος άμεσος αναστολέας θρομβίνης που δρα κυρίως στο πλάσμα του αίματος.
Δεδομένου ότι η θρομβίνη (πρωτεάση σερίνης) ενεργοποιεί τη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες κατά τη διάρκεια του καταρράκτη πήξης, η αναστολή της δραστηριότητας της θρομβίνης αποτρέπει το σχηματισμό θρόμβου. Το dabigatran αναστέλλει την ελεύθερη θρομβίνη, τη θρομβίνη που συνδέεται με ινώδες και τη συσσώρευση αιμοπεταλίων που προκαλείται από τη θρομβίνη.
Η αντιθρομβωτική αποτελεσματικότητα και η αντιπηκτική δράση του dabigatran μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και το dabigatran etexilate μετά από στοματική χορήγηση έχουν καταδειχθεί σε in vivo και ex vivo μελέτες σε ζώα χρησιμοποιώντας διάφορα μοντέλα θρόμβωσης..
Στις δοκιμές φάσης II, υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα και της σοβαρότητας του αντιπηκτικού αποτελέσματος. Το Dabigatran επιμηκύνει τον χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (APTT), τον χρόνο της οικοκαρινικής πήξης (EVT) και τον χρόνο θρομβίνης (TB).
Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας για τον έλεγχο της δράσης του Pradax, είναι δυνατόν να προσδιοριστεί η συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα του αίματος.
Η τυποποιημένη ποσοτική ανάλυση της αραιωμένης φυματίωσης παρέχει μια εκτίμηση της συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα που μπορεί να συγκριθεί με τις αναμενόμενες συγκεντρώσεις του dabigatran στο πλάσμα. Εάν η τυποποιημένη δοκιμασία αραιωμένης φυματίωσης δείχνει συγκεντρώσεις dabigatran στο πλάσμα ή κάτω από το όριο ποσοτικοποίησης, θα πρέπει να εξεταστούν πρόσθετες δοκιμασίες πήξης όπως TB, EVS ή APTT..
Το EVS μπορεί να παρέχει άμεσο προσδιορισμό της δραστικότητας των άμεσων αναστολέων θρομβίνης.
Η δοκιμή APTT είναι ευρέως διαθέσιμη και παρέχει μια πρόχειρη εκτίμηση της έντασης του αντιπηκτικού που προκαλείται από το dabigatran. Ωστόσο, ο προσδιορισμός APTT δεν είναι αρκετά ευαίσθητος και δεν είναι κατάλληλος για ακριβή ποσοτικό προσδιορισμό του αντιπηκτικού αποτελέσματος, ειδικά όταν η συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα του αίματος είναι υψηλή. Τα υψηλά αποτελέσματα APTT πρέπει να ερμηνεύονται με προσοχή, ενώ τα υψηλά αποτελέσματα APTT δείχνουν ότι ο ασθενής έχει επιτύχει αντιπηκτικό αποτέλεσμα..
Έτσι, μπορεί να υποτεθεί ότι αυτές οι αναλύσεις αντιπηκτικής δραστικότητας μπορεί να αντικατοπτρίζουν τη συγκέντρωση του dabigatran και να παρέχουν μια κατεύθυνση για την εκτίμηση του κινδύνου αιμορραγίας, δηλ. η υπέρβαση του 90ου εκατοστημορίου της ελάχιστης συγκέντρωσης του dabigatran ή ο προσδιορισμός της αντιπηκτικής δράσης, για παράδειγμα, η ανάλυση του APTT στην ελάχιστη συγκέντρωση, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας.

Πρωτοβάθμια πρόληψη φλεβικού θρομβοεμβολισμού (VTE) μετά από ορθοπεδική χειρουργική επέμβαση
Η γεωμετρική μέση μέγιστη συγκέντρωση του dabigatran στο πλάσμα του αίματος σε κατάσταση ισορροπίας (μετά από 3 ημέρες), όταν προσδιορίστηκε περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη 220 mg ετεξιλικού dabigatran, ήταν 70,8 ng / ml με εύρος 35,2-162 ng / ml (25η - 75ο εκατοστημόριο). Ο γεωμετρικός μέσος όρος της ελάχιστης συγκέντρωσης dabigatran όταν προσδιορίζεται στο τέλος του διαστήματος δοσολογίας (δηλ. 24 ώρες μετά τη λήψη 220 mg dabigatran) ήταν κατά μέσο όρο 22,0 ng / ml με εύρος 13,0-35,7 ng / ml (25η - 75ο εκατοστημόριο).
Σε μια ειδική μελέτη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης, CC, 30-50 ml / min.) Όταν λαμβάνετε dabigatran etexilate 150 mg μία φορά την ημέρα, ο γεωμετρικός μέσος όρος της ελάχιστης συγκέντρωσης dabigatran όταν προσδιορίζεται στο τέλος του διαστήματος δοσολογίας ήταν κατά μέσο όρο 47, 5 ng / ml με εύρος 29,6-72,2 ng / ml (25ο - 75ο εκατοστημόρια).
Σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate για την πρόληψη της VTE μετά από αρθροπλαστική ισχίου ή γόνατος σε δόση 220 mg μία φορά την ημέρα,
• Το 90ο εκατοστημόριο της ελάχιστης συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα (20-28 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) ήταν περίπου 67 ng / ml,
• Το 90ο εκατοστημόριο του APTT στην ελάχιστη συγκέντρωση (20-28 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) ήταν 51 δευτερόλεπτα, το οποίο είναι 1,3 φορές υψηλότερο από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού.
Το EVS δεν προσδιορίστηκε σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate για την πρόληψη της VTE μετά από αρθροπλαστική ισχίου ή γόνατος σε δόση 220 mg μία φορά την ημέρα.

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη κολπική κολπική μαρμαρυγή με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου
Ο γεωμετρικός μέσος όρος της μέγιστης συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα του αίματος σε κατάσταση ισορροπίας όταν προσδιορίστηκε περίπου 2 ώρες μετά τη λήψη 150 mg ετηξυλικού dabigatran δύο φορές την ημέρα ήταν 175 ng / ml με εύρος 117-275 ng / ml (25ο - 75ο εκατοστημόρια)... Ο γεωμετρικός μέσος όρος της ελάχιστης συγκέντρωσης dabigatran όταν προσδιορίζεται στο τέλος του διαστήματος δοσολογίας (δηλ. 12 ώρες μετά τη βραδινή λήψη 150 mg dabigatran) ήταν κατά μέσο όρο 91,0 ng / ml με εύρος 61,0-143 ng / ml (25η - 75ο εκατοστημόριο).
Σε ασθενείς με μη κολπική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές ημερησίως για την πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής,
• Το 90ο εκατοστημόριο της ελάχιστης συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα (10-16 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) ήταν περίπου 200 ng / ml,
• Η ΟΝΕ σε ελάχιστη συγκέντρωση (10-16 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) είναι περίπου 3 φορές υψηλότερη από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού και συσχετίζεται με το παρατηρούμενο 90ο εκατοστημόριο της αύξησης της ΟΝΕ κατά 103 δευτερόλεπτα,
• ο λόγος APTT είναι 2 φορές υψηλότερος από το ανώτερο όριο του φυσιολογικού (αύξηση του APTT κατά περίπου 80 δευτερόλεπτα) στην ελάχιστη συγκέντρωση (10-16 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) αντικατοπτρίζει το 90ο εκατοστημόριο των αποτελεσμάτων.

Θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής. πρόληψη επαναλαμβανόμενης βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής σε ενήλικες
Σε ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές ημερησίως για τη θεραπεία της βαθιάς φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής, ο γεωμετρικός μέσος όρος της ελάχιστης συγκέντρωσης dabigatran στο πλάσμα του αίματος όταν προσδιορίστηκε 10-16 ώρες μετά τη λήψη μιας δόσης του φαρμάκου στο τέλος του διαστήματος δοσολογίας (δηλ. 12 ώρες μετά τη βραδινή δόση dabigatran 150 mg) ήταν 59,7 ng / ml με εύρος 38,6-94,5 ng / ml (25ο - 75ο εκατοστημόρια). Όταν λαμβάνετε dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές την ημέρα για τη θεραπεία της θρόμβωσης βαθιάς φλέβας και της πνευμονικής εμβολής
• Το 90ο εκατοστημόριο της ελάχιστης συγκέντρωσης του dabigatran στο πλάσμα (10-16 ώρες μετά τη δόση) ήταν περίπου 146 ng / ml,
• Η EMU στην ελάχιστη συγκέντρωση (10-16 ώρες μετά τη λήψη της δόσης) αυξήθηκε περίπου 2,3 φορές σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς και συσχετίζεται με την παρατηρούμενη αύξηση του 90ου εκατοστημορίου στην ΟΝΕ κατά 74 δευτερόλεπτα,
• Το 90ο εκατοστημόριο του APTT σε χαμηλή συγκέντρωση (10-16 ώρες μετά τη δόση) ήταν περίπου 62 δευτερόλεπτα, δηλ. 1,8 φορές υψηλότερη από την αρχική τιμή.
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα δεν είναι διαθέσιμα για ασθενείς που λαμβάνουν dabigatran etexilate 150 mg δύο φορές ημερησίως για την πρόληψη υποτροπιάζουσας θρόμβωσης βαθιάς φλέβας και πνευμονικής εμβολής.

Πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής σε ενήλικες ασθενείς με μη κολπική κολπική μαρμαρυγή με έναν ή περισσότερους παράγοντες κινδύνου
Η κλινική επιβεβαίωση της αποτελεσματικότητας του detegatran etexilate προήλθε από τη δοκιμή RE-LY (Τυχαιοποιημένη Αξιολόγηση της Μακροχρόνιας Αντιπηκτικής Θεραπείας), μια πολυκεντρική, πολυεθνική, τυχαιοποιημένη παράλληλη ομάδα δύο δόσεων εταξιλικού dabigatran (110 mg δύο φορές την ημέρα και 150 mg δύο φορές την ημέρα) σε σύγκριση με βαρφαρίνη σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή και σε κίνδυνο (μέτρια έως υψηλή) εγκεφαλικού επεισοδίου ή συστηματικής εμβολής. Ο κύριος στόχος αυτής της δοκιμής ήταν να προσδιοριστεί αν το dabigatran ήταν κατώτερο από τη βαρφαρίνη στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης σύνθετου τελικού σημείου, εγκεφαλικού επεισοδίου και συστηματικής εμβολής. Επιπλέον, η στατιστική υπεροχή του.
Η δοκιμή RE-LY τυχαιοποίησε 18.113 ασθενείς, μέση ηλικία 71,5 ετών, μέση CHADS2 ήταν 2.1. Οι συμμετέχοντες περιελάμβαναν 64% των ανδρών, 70% των Ευρωπαίων και 16% των Ασιάτων. Σε ασθενείς που έλαβαν βαρφαρίνη, το μέσο ποσοστό χρόνου στο θεραπευτικό εύρος (TTR) (INR 2-3) ήταν 64,4% (διάμεση TTR 67%).
Η δοκιμή RE-LY έδειξε ότι 110 mg dabigatran etexilate δύο φορές ημερησίως δεν είναι κατώτερη από τη βαρφαρίνη στην πρόληψη εγκεφαλικού επεισοδίου και συστημικής εμβολής σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή, ενώ ο κίνδυνος ενδοκρανιακής αιμορραγίας και της συνολικής ποσότητας αιμορραγίας και μείζονος αιμορραγίας μειώνεται. Μια δόση 150 mg δύο φορές την ημέρα μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο ισχαιμικού και αιμορραγικού εγκεφαλικού επεισοδίου, θανάτου από καρδιαγγειακές παθήσεις, ενδοκρανιακής αιμορραγίας και ολικής αιμορραγίας σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη. Η επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου ήταν ελαφρώς υψηλότερη με το dabigatran etexilate 110 mg δύο φορές την ημέρα και 150 mg δύο φορές την ημέρα σε σύγκριση με τη βαρφαρίνη (σχετικός κίνδυνος 1,29, p = 0,0929, σχετικός κίνδυνος 1,27, p = 0, 1240 αντίστοιχα). Με βελτιωμένο έλεγχο INR, μειώθηκε το πλεονέκτημα της ετεξιλάτης dabigatran έναντι της βαρφαρίνης.

RELY-ABLE (μακροχρόνια πολυκεντρική συνέχιση της δοκιμής RE-LY σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή που έλαβαν dabigatran μετά το τέλος της δοκιμής RE-LY)
Η παρακολούθηση της δοκιμής RE-LY (RELY-ABLE) παρείχε πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τον πληθυσμό των ασθενών που συνέχισαν να λαμβάνουν το dabigatran etexilate στην ίδια δόση με τη δοκιμή RE-LY. Οι ασθενείς πληρούσαν τα κριτήρια επιλεξιμότητας για τη δοκιμή RELY-ABLE εάν δεν είχαν διακόψει τη φαρμακευτική αγωγή της μελέτης σε συνεχή βάση από την τελευταία επίσκεψή τους στη δοκιμή RE-L Υ. Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν το dabigatran etexilate στο ίδιο διπλό-τυφλό μοντέλο όπως στη δοκιμή RE-LY, έως και μια περίοδο παρακολούθησης 43 μηνών μετά το RE-LY (η συνολική μέση παρακολούθηση RE-LY + RELY-ABLE ήταν 4,5 χρόνια). 5897 ασθενείς συμμετείχαν, αντιπροσωπεύοντας το 49% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά για να λάβουν dabigatran etexilate στη δοκιμή RE-LY και 86% των ασθενών που πληρούσαν τα κριτήρια ένταξης RELY-ABLE.
Κατά τη διάρκεια πρόσθετης θεραπείας 2,5 ετών στη δοκιμή RELY-ABLE με μέγιστη έκθεση άνω των 6 ετών (αθροιστική έκθεση στις δοκιμές RELY + RELY-ABLE), επιβεβαιώθηκε το μακροπρόθεσμο προφίλ ασφάλειας του dabigatran etexilate και για τις δύο δοσολογημένες δόσεις: 110 mg δύο φορές την ημέρα και 150 mg δύο φορές την ημέρα. Δεν έχουν εντοπιστεί νέα δεδομένα ασφαλείας.
Τα ποσοστά τελικού σημείου, συμπεριλαμβανομένης της μείζονος αιμορραγίας και άλλων αιμορραγιών, ήταν σύμφωνα με εκείνα που παρατηρήθηκαν στη δοκιμή RE-LY.

Δεδομένα από τη μη επεμβατική δοκιμή GLORIA-AF
Η μη επεμβατική δοκιμή (GLORIA-AF) συλλέγει προοπτικά (στη δεύτερη φάση της) δεδομένα σχετικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με εβιταξίτη dabigatran σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένη μη κοιλιακή κολπική μαρμαρυγή σε πραγματικό περιβάλλον. Η μελέτη περιελάμβανε 4859 ασθενείς που έλαβαν dabigatran etexilate (το 55% έλαβε 150 mg δύο φορές την ημέρα, το 43% έλαβε 110 mg δύο φορές την ημέρα, το 2% έλαβε 75 mg δύο φορές την ημέρα). Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για 2 χρόνια. Μέση βαθμολογία στην κλίμακα CHADS2 και HAS-BLED ήταν 1,9 και 1,2, αντίστοιχα. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης της θεραπείας ήταν 18,3 μήνες. Σημαντική αιμορραγία αναπτύχθηκε σε 0,97 ανά 100 έτη ασθενών. Απειλητική για τη ζωή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,46 ανά 100 έτη ασθενών, ενδοκρανιακή αιμορραγία σε 0,17 ανά 100 έτη ασθενών και γαστρεντερική αιμορραγία σε 0,60 ανά 100 ασθενείς-έτη..
Τα αποτελέσματα παρατήρησης που λαμβάνονται υπό πραγματικές συνθήκες συνάδουν με το προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας του dabigatran etexilate που καθορίστηκε στη δοκιμή RE-LY για αυτήν την ένδειξη..

Ασθενείς που υποβάλλονται σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) με stenting
Σε 2.725 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβλήθηκαν σε διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση με stenting (RE-DUAL PCI), πραγματοποιήθηκε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή ετικέτα, δοκιμασία κάλυψης κριτηρίων (PROBE) (φάση IIIb) για την αξιολόγηση της διπλής θεραπείας με dabigatran etexilate (110 mg ή 150) mg δύο φορές ημερησίως) συν κλοπιδογρέλη ή τικαγρελόρη (ανταγωνιστής P2Y12) έναντι τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη (προσαρμοσμένο INR 2,0-3,0) συν κλοπιδογρέλη ή τικαγρελόρη και ακετυλοσαλικυλικό οξύ. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια ομάδα διπλής θεραπείας με digigatran etexilate 110 mg δύο φορές την ημέρα, μια ομάδα διπλής θεραπείας με digigatran etexilate 150 mg δύο φορές την ημέρα ή σε μια ομάδα τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη. Ηλικιωμένοι ασθενείς εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (≥80 έτη για όλες τις χώρες, ≥70 έτη για την Ιαπωνία) τοποθετήθηκαν τυχαία σε μια ομάδα διπλής θεραπείας με dabigatran etexilate 110 mg ή σε μια ομάδα τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη. Το κύριο τελικό σημείο ήταν ένα συνδυασμένο ISTH (Διεθνής Εταιρεία για τη Μελέτη της Θρόμβωσης και της Αιμόστασης) μείζονος τελικού σημείου αιμορραγίας ή ένα κλινικά σημαντικό δευτερεύον αιμορραγικό συμβάν..
Το αρχικό ποσοστό τελικού σημείου ήταν 15,4% (151 ασθενείς) στην ομάδα διπλής θεραπείας με digigatran etexilate 110 mg έναντι 26,9% (264 ασθενείς) στην ομάδα τριπλής θεραπείας με βαρφαρίνη (RR 0,52, 95% CI 0. 42,0,63, P 50-50- 80 ml / min, αντίστοιχα. Παρόμοιες τιμές CC ελήφθησαν στη δοκιμή RE-COVER II.
Η μέση τιμή CC στις δοκιμές RE-MEDY και RE-SONATE ήταν 99,0 ml / min. και 99,7 ml / min. αντίστοιχα. 22,9% και 22,5% των ασθενών είχαν CC> 50-